[发明专利]新的3-苯基丙酸衍生物及其作为PPARγ受体配体的用途无效
申请号: | 200680001739.8 | 申请日: | 2006-01-17 |
公开(公告)号: | CN101098862A | 公开(公告)日: | 2008-01-02 |
发明(设计)人: | Z·马伊卡;K·鲁辛;D·克鲁德基维茨;D·苏利维斯基;K·库罗夫斯基;K·毛图斯维琴;T·斯塔文斯基;P·科瓦尔奇克 | 申请(专利权)人: | 阿达梅德公司 |
主分类号: | C07D277/42 | 分类号: | C07D277/42;A61K31/426;A61K31/421;A61K31/4164;C07D263/38;C07D233/84;C07D417/12 |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | 代理人: | 李华英 |
地址: | 波兰*** | 国省代码: | 波兰;PL |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 苯基 丙酸 衍生物 及其 作为 ppar 受体 用途 | ||
发明领域
本发明涉及为3-苯基丙酸衍生物的新化合物,包含这些化合物的药物组合物及其在治疗和/或预防过氧化物酶体增殖子激活受体γ(PPARγ)介导的疾病和病症中的应用。这些化合物表现出结合PPARγ受体和改变其活性的能力。
本领域的状态
20多年前,发现了噻唑烷二酮类化合物,它们在2型糖尿病和胰岛素抵抗啮齿动物模型中表现出活性。尽管对其作用机制尚不了解,但是这些化合物已经成功地应用于2型糖尿病疗法。证实它们通过核PPARγ受体发挥其作用的公开文献仅在上世纪90年代中期公布。目前,众所周知PPAR家族的胞内受体蛋白控制涉及调节脂质-碳水化合物代谢的基因表达。
诸如高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病这类疾病不仅受到发达工业化国家的密切关注。据估计世界上有超过1亿5000万人患有2型糖尿病,并且预计这一数字到2025年会加倍。在波兰,目前约2百万人患有该病,并且相同数量的人处于发生该病的风险中。在糖尿病患者中的医疗保健成本达到总医疗保健预算的6-8%。在初期阶段,糖尿病可能是无症状的并且可能在任意年龄时开始;然而,最常见的是在中年和老年人中发生。2型糖尿病的进展是生理紊乱,诸如:组织胰岛素抵抗、胰腺胰岛素产生不足、葡萄糖异生强化后升高的胰岛素产生重叠的结果。最常见的糖尿病并发症为视网膜、肾和神经系统中的微血管改变,导致失明的风险增加,肾功能不全和神经病变。糖尿病也为心脏梗死和脑中风的主要诱发因素。
属于核受体家族的PPARγ受体在调节脂质代谢和贮存中起作用。它们在脂肪组织和大肠中表达并且涉及脂肪形成过程。活化PPARγ受体的配体可以促进胰岛素作用并且降低血糖水平。它们还可以用于控制和治疗脂质代谢和能量平衡紊乱。
存在许多已知的为酪氨酸衍生物或类似物的化合物,它们通过调节PPARγ受体反应发挥其作用,由此对葡萄糖代谢、脂质稳态(hemostasis)和能量平衡起作用。
在国际专利申请号WO03/011834和WO03/011814中披露了N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸衍生物,它们具有部分PPARγ激动剂活性并且可以特别用于治疗和预防葡萄糖耐量受损;1和2型糖尿病;血脂障碍;与X综合征相关的障碍,诸如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、动脉粥样硬化、心肌缺血、冠心病、肾脏病;并且用于改善认知功能和治疗糖尿病并发症。所披露的化合物代表了L-酪氨酸衍生物,其中酪氨酸羟基被乙烯基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲酰基苯基取代。
在国际专利申请WO01/17994中披露了作为PPARγ拮抗剂的噁唑化合物,它们可以用于治疗糖尿病、肥胖、代谢综合征、葡萄糖耐量受损、X综合征和心血管疾病,包括血脂障碍。这些化合物代表了L-酪氨酸衍生物,其中酪氨酸羧基被5-元杂环取代,酪氨酸羟基被(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲酰基苯基取代。
在国际专利申请WO97/31907中披露了具有对PPARγ的激动剂活性的4-羟基苯基链烷酸衍生物。其中披露了L-酪氨酸衍生物,其中酪氨酸羟基被5-元杂环取代,5-元杂环自身可以被取代,且酪氨酸氨基上的氮被2-取代的苯基,包括2-苯甲酰基苯基取代。
本领域仍然存在对新化合物-PPARγ配体的需求,它们可以用于治疗和/或预防糖尿病和因糖尿病导致或与糖尿病相关的并发症,尤其是脂质代谢障碍和心血管疾病。
发明概述
本发明涉及式(I)的3-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐:
其中:
W表示COOH基团或其生物电子等排体或-COO-C1-C4-烷基;
Y表示NH、N-C1-C10-烷基、O或S;
Z表示NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、N-杂芳基、S或O;
X表示O、S、NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、NSO2-C1-C10-烷基、N-SO2-芳基或N-SO2-杂芳基;
R1-R6各自独立地表示氢原子或选自下列的取代基:
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