[发明专利]新的3-苯基丙酸衍生物及其作为PPARγ受体配体的用途

说明书

发明领域

本发明涉及为3-苯基丙酸衍生物的新化合物，包含这些化合物的药物组合物及其在治疗和/或预防过氧化物酶体增殖子激活受体γ(PPARγ)介导的疾病和病症中的应用。这些化合物表现出结合PPARγ受体和改变其活性的能力。

本领域的状态

20多年前，发现了噻唑烷二酮类化合物，它们在2型糖尿病和胰岛素抵抗啮齿动物模型中表现出活性。尽管对其作用机制尚不了解，但是这些化合物已经成功地应用于2型糖尿病疗法。证实它们通过核PPARγ受体发挥其作用的公开文献仅在上世纪90年代中期公布。目前，众所周知PPAR家族的胞内受体蛋白控制涉及调节脂质-碳水化合物代谢的基因表达。

诸如高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖和2型糖尿病这类疾病不仅受到发达工业化国家的密切关注。据估计世界上有超过1亿5000万人患有2型糖尿病，并且预计这一数字到2025年会加倍。在波兰，目前约2百万人患有该病，并且相同数量的人处于发生该病的风险中。在糖尿病患者中的医疗保健成本达到总医疗保健预算的6-8％。在初期阶段，糖尿病可能是无症状的并且可能在任意年龄时开始；然而，最常见的是在中年和老年人中发生。2型糖尿病的进展是生理紊乱，诸如：组织胰岛素抵抗、胰腺胰岛素产生不足、葡萄糖异生强化后升高的胰岛素产生重叠的结果。最常见的糖尿病并发症为视网膜、肾和神经系统中的微血管改变，导致失明的风险增加，肾功能不全和神经病变。糖尿病也为心脏梗死和脑中风的主要诱发因素。

属于核受体家族的PPARγ受体在调节脂质代谢和贮存中起作用。它们在脂肪组织和大肠中表达并且涉及脂肪形成过程。活化PPARγ受体的配体可以促进胰岛素作用并且降低血糖水平。它们还可以用于控制和治疗脂质代谢和能量平衡紊乱。

存在许多已知的为酪氨酸衍生物或类似物的化合物，它们通过调节PPARγ受体反应发挥其作用，由此对葡萄糖代谢、脂质稳态(hemostasis)和能量平衡起作用。

在国际专利申请号WO03/011834和WO03/011814中披露了N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸衍生物，它们具有部分PPARγ激动剂活性并且可以特别用于治疗和预防葡萄糖耐量受损；1和2型糖尿病；血脂障碍；与X综合征相关的障碍，诸如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、动脉粥样硬化、心肌缺血、冠心病、肾脏病；并且用于改善认知功能和治疗糖尿病并发症。所披露的化合物代表了L-酪氨酸衍生物，其中酪氨酸羟基被乙烯基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲酰基苯基取代。

在国际专利申请WO01/17994中披露了作为PPARγ拮抗剂的噁唑化合物，它们可以用于治疗糖尿病、肥胖、代谢综合征、葡萄糖耐量受损、X综合征和心血管疾病，包括血脂障碍。这些化合物代表了L-酪氨酸衍生物，其中酪氨酸羧基被5-元杂环取代，酪氨酸羟基被(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲酰基苯基取代。

在国际专利申请WO97/31907中披露了具有对PPARγ的激动剂活性的4-羟基苯基链烷酸衍生物。其中披露了L-酪氨酸衍生物，其中酪氨酸羟基被5-元杂环取代，5-元杂环自身可以被取代，且酪氨酸氨基上的氮被2-取代的苯基，包括2-苯甲酰基苯基取代。

本领域仍然存在对新化合物-PPARγ配体的需求，它们可以用于治疗和/或预防糖尿病和因糖尿病导致或与糖尿病相关的并发症，尤其是脂质代谢障碍和心血管疾病。

发明概述

本发明涉及式(I)的3-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐：

其中：

W表示COOH基团或其生物电子等排体或-COO-C1-C4-烷基；

Y表示NH、N-C1-C10-烷基、O或S；

Z表示NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、N-杂芳基、S或O；

X表示O、S、NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、NSO2-C1-C10-烷基、N-SO2-芳基或N-SO2-杂芳基；

R1-R6各自独立地表示氢原子或选自下列的取代基：