[发明专利]形成非析出性持续抗微生物聚合组合物的抗微生物纳米颗粒添加剂

说明书

技术领域

本发明涉及抗微生物活性颗粒、含有该颗粒的基质、用于制备该颗粒的聚合物、制备该颗粒的方法和制备该基质的方法。

背景技术

一直以来，抗微生物性表面都是一个较大的挑战，在医药领域尤其如此，因为微生物倾向于在由各种材料制成的植入装置，特别是聚合物上聚集并繁殖。例如由于细菌的聚集，留置导管在应用不长时间后经常需要被拆下。对于诸如人工髋部等矫形植入物，细菌的聚集可能在植入后很短时间或几个月内导致严重的感染，继而必须拆掉植入物，并为了在再次植入前需要使用高剂量的抗菌剂进行康复。导尿管也可能会因细菌沿导管移动而导致膀胱感染。此外，牙科修复材料也容易聚集细菌，使得修复材料恶化，并令其邻近的软组织和硬组织，包括齿龈和牙质发生感染。

有大量报道描述了将抗菌剂加入到材料中以便抑制细菌生长的实验。然而却发现，这些材料的抗菌活性取决于抗菌剂以不同释放速率向周围环境的释放。

Homola等在美国专利第5,980,868号中描述了与单层脂肪酸分子反应的PEI牙用涂层，所述脂肪酸通过其羧基与PEI层结合。据报道，该发明的材料可以通过使用包括牙线、洁牙带、拭子和棒状物等牙科用敷涂器施加到牙齿表面。已公开的PCT申请WO 93/20775介绍了含有由聚乙烯亚胺涂覆的聚氟乙烯颗粒的牙用涂层材料。

据报道，聚阳离子由于可以与细菌细胞膜相互作用并对其进行破坏，因而具有抗菌性质。为了实现这一目标，开发了大量具有抗菌性质的聚合物，其中包括和表面涂层相关的可溶和不可溶吡啶鎓型聚合物、可用于防止细菌附着在医疗装置上的叠氮化(azidated)聚氯乙烯、可以对聚氨酯表面进行改性并能防止细菌在初期附着在生物材料表面上的PEG聚合物，以及具有抗细菌和抗真菌活性的壳聚糖-聚乙烯亚胺。

有大量公开文献证实了具有季铵基团的阳离子型聚合物作为抗微生物化合物的应用。例如，授予Godfroid的美国专利第6,559,116号中披露了用于清洁硬表面的包含阳离子抗微生物活性成分的抗微生物组合物，其中所述阳离子抗微生物活性成分包括烷基三甲基铵卤化物和诸如聚乙烯亚胺等含氮聚合物。Lin等(Lin J，Qiu S，Lewis K，Klibanov M.Bacterialproperties of flat surfaces and nanoparticles derivatized with alkylatedpolyethylenimines.Biotechnol Prog 2002；18：1082-1086)确定了由N-烷基化聚乙烯亚胺(PEI)共价涂覆的表面可以有效地抵抗某些空气传播或水传播的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。含有NH₂基并衍生自烷基化聚乙烯亚胺的磁铁矿(Magnetoferic)(Fe₃O₄)纳米颗粒也具有抗菌性质。抗菌活性取决于共轭物的分子量。例如，结果显示例如2kDa和0.8kDa的N-烷基化PEI具有微弱的杀菌活性。另一方面，利用750kDa-25kDa的N-烷基化PEI，可以获得高活性的聚阳离子型试剂。

抗菌作用据推测是由于细菌带负电的细胞表面吸附了带正电的聚合物造成的。该过程据认为是细胞渗透性升高和细胞膜破坏的原因。(Kawabata N，Nishiguchi M.Antibacterial activity of solublepyridinium-type polymers.Appl Environ Microbiol 1988；54：2532-2535)

授予Imazato等的美国专利第5,733,949号、5,408,022号和5,494,987号中披露了包含三种具有带微生物活性的基团、羧酸基的可聚合乙烯基单体和具有羟基的单体的组合物。由于羧酸和羟基具有能够渗透到细菌细胞中的性质，所述组合物可以具有有效的微生物活性。根据这些专利，活性将在活性化合物向环境析出一个月后下降。