[发明专利]以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸－药物偶合物

说明书

技术领域

本发明涉及以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，其中的药物为吉西他滨(gemcitabine)、紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel)。

背景技术

吉西他滨、紫杉醇及多烯紫杉醇是目前临床最常用的抗肿瘤药物，其化学结构如下所示：

吉西他滨                                 紫杉醇                                      多西紫杉醇

吉西他滨为胞嘧啶核苷衍生物，是抗代谢类的抗肿瘤药物。临床研究结果表明，吉西他滨对多种肿瘤有效。对于胰腺癌，吉西他滨能够改善临床症状、提高生活质量和延长生存期，成为治疗胰腺癌的一线药物；吉西他滨与顺铂联合用药，是非小细胞肺癌治疗的首选方案之一；在欧洲，吉西他滨还被批准用于进展期乳腺癌治疗；此外，吉西他滨还被用于膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、消化道癌等肿瘤的治疗。但是，吉西他滨生物半衰期短，体内易代谢为无活性代谢物。

紫杉醇类药物是具有微管蛋白抑制活性的抗肿瘤药物。紫杉醇及其衍生物多烯紫杉醇能促使微管蛋白聚集成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂中止。紫杉醇和多烯紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著的疗效，并且能够与其它抗肿瘤药物如顺铂联合用药以提高疗效，成为应用最广泛的抗肿瘤药物。但是紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶解度很差。

尽管吉西他滨、紫杉醇及多烯紫杉醇在临床得到广泛应用，但是作为细胞毒类的抗肿瘤药物，这些药物均具有骨髓抑制及胃肠道反应等副作用，不良反应大。

将抗肿瘤药物与多聚谷氨酸、聚乙二醇等大分子载体偶合，利用肿瘤血管组织对大分子偶合物的高渗透性，将药物选择性投放于肿瘤组织，能够提高抗肿瘤药物的靶向性，降低毒副作用；而且利用偶合物的缓释作用，延长药物的体内半衰期，可以提高疗效。

药物与大分子偶合物的偶联键是影响偶合物疗效的重要因素。理想的偶联键必须在血液中保持稳定，而在靶组织中能够充分释放活性药物。

中国专利CN1217662A及美国专利US 6262107、US 6515017、US 6730699、US 6884817公开了水溶性的紫杉醇或多烯紫杉醇与多聚谷氨酸(poly-(L)-glutamic acid，PLGA)的偶合物。在以上公开的专利中，紫杉醇或多烯紫杉醇在缩合剂二环基碳二亚胺的作用下直接与多聚谷氨酸分子中的羧基形成酯键偶联。

从化学结构可以看出，吉西他滨、紫杉醇及多烯紫杉醇分子中含有多个羟基，因此，将药物分子中的羟基在碳二亚胺作用下直接与多聚谷氨酸分子中的羧基偶联，将形成不同位置羟基与羧基连接的混合物。由于化学性质或立体位阻的不同，吉西他滨、紫杉醇及多烯紫杉醇分子中不同羟基与多聚谷氨酸的偶联键具有不同的化学稳定性，因此具有不同的生物活性；根据上述专利技术不能分离得到单一的多聚谷氨酸与药物分子中特定羟基连接的的偶合物。

发明内容

本发明的目的是提供吉西他滨、紫杉醇或多烯紫杉醇通过氨基酸与多聚-(L)-谷氨酸连接形成的偶合物，在这些偶合物中，多聚-(L)-谷氨酸通过氨基酸与药物分子中特定的羟基连接。通过选择适当的氨基酸连接子可以实现游离药物的控制释放。

优选地，在药物通过氨基酸与多聚-(L)-谷氨酸连接形成的偶合物中，氨基酸分子中的α位羧基与吉西他滨分子中5’-位羟基或紫杉醇(多烯紫杉醇)分子中2’-位羟基成酯键，氨基酸分子中α位氨基与多聚-(L)-谷氨酸分子中的羧基成酰胺键。

优选地，用于连接药物与多聚-(L)-谷氨酸的氨基酸为甘氨酸、(L)-丙氨酸、(L)-亮氨酸、(L)-异亮氨酸、(L)-缬氨酸、(L)-脯氨酸、(L)-苯丙氨酸、(L)-甲硫氨酸或(L)-谷氨酰胺。

优选地，多聚-(L)-谷氨酸的分子量为25000-50000，其N端为游离氨基或烷酰化氨基。

优选地，偶合物中吉西他滨的含量在5-30％(重量比)范围内，偶合物中紫杉醇或多烯紫杉醇的含量在10-40％(重量比)范围内。

本发明还提供吉西他滨、紫杉醇或多烯紫杉醇通过氨基酸与多聚-(L)-谷氨酸连接形成的偶合物的非毒性药学上可接受的盐，如无机金属离子的钠盐、钾盐或有机胺的盐。

本发明还提供含有吉西他滨、紫杉醇或多烯紫杉醇通过氨基酸与多聚-(L)-谷氨酸连接形成的偶合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。