[发明专利]通过增强胆固醇逆转运机制防治动脉粥样硬化的异黄酮类化合物及其组合物

说明书

发明领域

本发明涉及异黄酮类化合物红车轴草素(式1)和染料木素(式2)用于制备通过增强胆固醇逆转运机制治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物的用途，其中所述通过增强胆固醇逆转运机制治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物包括上调高密度脂蛋白受体CLA-1/SR-BI表达活性的药物和上调ATP结合盒转运子ABCA1表达活性的药物。本发明还涉及通过增强胆固醇逆转运机制用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物组合物，其含有治疗有效量的选自红车轴草素(式1)和染料木素(式2)的活性成分以及任选的药学可接受的载体。

发明背景

心血管疾病已经成为当今世界危及人类生命的常见疾病，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是其主要病理基础。流行病学和临床研究表明，胆固醇在血浆中的浓度及在体内的代谢与动脉粥样硬化的发生与发展有密切的关系，血浆中低密度脂蛋白(low densitylipoprotein，LDL)胆固醇(LDL-C)水平与AS的发病率呈正相关，而高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)胆固醇(HDL-C)水平则与AS的发病率呈负相关[1，2，3]。

目前临床上成功应用的他汀类药物主要是通过抑制胆固醇的生物合成和增强外周细胞对胆固醇摄取的LDL受体调节通路来实现抗动脉粥样硬化作用的，但也仅可降低20％～40％的心血管事件[4]。近年来研究表明，高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化作用主要基于HDL参与的胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport，RCT)过程。

胆固醇正向转运是指胆固醇由肝脏出发，组成脂蛋白(主要是LDL)，进入血液循环，继而被外周细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)摄取，被组织细胞利用代谢的过程。

胆固醇逆转运则是指新生的圆盘状HDL摄取外周细胞(包括动脉壁细胞)中过剩的胆固醇，在血浆中经卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)酯化后，游离胆固醇转变成胆固醇酯并向HDL的内核转移，最终形成球状的成熟HDL，将胆固醇转运至肝脏，通过生成胆汁酸排出体外的过程。RCT主要有4个步骤：(1)胆固醇从外周组织细胞中流出，(2)HDL中胆固醇的酯化，(3)HDL胆固醇酯的转运，(4)HDL胆固醇酯的清除。这其中涉及多种受体、酶和脂质的相互作用，清道夫受体BI和ATP结合盒转运子ABCA1是RCT初始和终末步骤的主要参与者。

直到上世纪末，清道夫受体BI(scavenger receptor class B typeI，SR-BI)才被确定为体内功能性的HDL受体[5]。人类SR-BI(hSR-BI)是作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的，所以又称为CLA-1(CD36 and LIMPII Analogous-1)。研究表明，SR-BI参与外周组织中胆固醇的流出和肝脏及类固醇激素合成组织中胆固醇的选择性摄取，在胆固醇的流出和流入过程中都起着关键作用，被认为是发现新型心血管药物的潜在靶标[6]。RCT的增强将有利于AS病灶积蓄的胆固醇减少和病变的逆转，因此可以通过升高SR-BI的表达来加速RCT，促进机体特别是动脉壁脂纹病灶多余胆固醇的清除。

HDL受体表达上调剂可以通过增强胆固醇的逆转运过程，使泡沫细胞中过量的胆固醇外流，并通过逆转运机制转运到肝脏细胞或小肠及类固醇激素合成组织被利用和代谢，从而使已形成的动脉粥样硬化脂质斑块发生逆转。换言之，高密度脂蛋白受体表达的上调剂可以增强SR-BI对于HDL代谢的调节作用，尤其是可能使动脉血管壁业已形成的由大量胆固醇及胆固醇酯蓄积沉积而成的脂质斑块逐渐消退，从而起到预防和治疗动脉粥样硬化及冠心病的作用。

ABCA1是ATP结合盒转运子(ATP-binding cassette transporter)超家族成员之一，它们以ATP为能源转运各种底物，如离子、脂类和细胞毒素[7]。对ABCA1突变的研究使人们认识到ABCA1在胆固醇及磷脂转运中的重要作用。ABCA1的主要功能是参与RCT，ABCA1可将细胞内的胆固醇和磷脂转运至HDL前体apoA-I，而这是RCT的第一个限速环节，因此ABCA1对脂质代谢和AS的发生及发展具有重要影响。临床研究证实：ABCA1基因突变可导致Tangier病和家族性低α脂蛋白血症(FHA)，均表现为低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症和早发冠心病。实验表明ABCA1基因的过度表达可促进胆固醇和磷脂的外流，增加血浆胆固醇、胆固醇酯、HDL-C等的浓度[8]。