[发明专利]超滤膜及其制备方法和应用

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请是于2005年10月14日提交的美国临时专利申请 No.60/726,745的相关申请，此处将上述申请文件全文以引用的形式 并入本申请中。

本发明涉及具有至少一个超滤层的膜、制造所述膜的新方法和所 述膜的应用。尤其是，本发明涉及具有改性的亲水表面的超滤膜、它 们的制备方法以及它们从生物分子溶液中去除病毒的用途。

背景技术

超滤和微孔膜被使用在压力驱动的过滤过程中。分离工艺领域的 从业人员根据膜很容易将微孔膜和超滤膜区分开，通常是根据它们的 应用和结构特征将其区别开来。微孔膜和超滤膜各自作为单独的、不 同的产品被制造、销售和使用。尽管在命名上有些重叠，它们仍是独 立的结构，并且在业界也是这样看待它们的。

超滤膜主要是用于浓缩或二次过滤(diafilter)溶解的大分子例如 蛋白质、DNA、病毒、淀粉、天然或合成的聚合物。在大多数应用中， 超滤是通过切向流动过滤(TFF)模式实现的，在此模式下，所供给 的液体穿过膜表面，那些分子小于膜孔径大小的分子通过(过滤)， 而滞留的分子(滞留物)保留在膜的第一面(上游)。由于液体也通 过膜，从而需要反复循环或增加滞留物的流动，以保持有效的TFF 作业。应用TFF手段的一个好处是由于流体不断地冲扫膜的表面， 从而减少了溶质在膜的表面和附近的结垢和极化现象，使膜的寿命得 以延长。也可以在闭塞终端过滤模式(dead end filtration mode)中利用 超滤膜。闭塞终端过滤指的是使所有流体流通过滤膜而不加以反复循 环或滞留物的流动。不管没有通过滤器的物料是否被留在它的上(上 游)表面。

微孔膜主要用于在闭塞终端过滤模式中从液体或气体流中去除 颗粒，例如固体、细菌和胶体。

超滤膜通常是具有表皮的(skinned)非对称膜，绝大部分形成在作 为所述膜结构的一个恒定部分的支撑体上。支撑体可以是无纺或纺织 织物，或预成型的膜。作为选择，支撑的超滤膜可以通过两种或更多 种聚合物溶液的共浇铸，随后使溶液凝固而形成多层膜来制备，其中 所述多层膜中的至少一层是超滤膜。

病毒去除膜滤器在生物技术工业中的应用不断增长，以保证制造 出的治疗产品的安全性。这些滤器必须去除高比例的任何可能存在的 病毒，而允许绝大多数的，如果不是全部的话——产品蛋白质通过膜。 另外，不能在未完成之际停止过滤，或由于多孔滤器的堵塞导致物流 被降低到不经济的低速率，这些都是必须的。膜开发领域的从业人员 已经认识到，开发一种具有所期望的特性的组合的膜产品的确是一个 挑战。

现有技术中，病毒去除膜典型地是超滤膜——通过在膜的内部多 孔表面和外部表面上的交联的聚合涂层的聚合制得，具有亲水性和低 的蛋白质结合性。并不被下述阐述所限定——据信由于孔径的分布和 自由基聚合反应的随机特性，这样的涂覆工艺导致在孔表面的随机分 布的涂覆厚度。因为对改进的病毒去除膜所需的耐久性是非常严格 的，从而需要寻求一种更精密地控制涂覆厚度的方法。

当用超滤膜过滤水相蛋白质溶液以从中去除病毒时，膜孔径尺寸 应足够小以有效滞留病毒而允许蛋白质通过。期望膜具有高的病毒滞 留力，同时具有高的通透量。病毒滞留力用对数减小值(LRV)表征， 必须将LRV个10相乘以获得进料中病毒浓度与滤液中病毒浓度的比 率。例如，一个LRV为4.0的膜意味着它能够以10,000的比率降低 病毒量。通透量被定义为在完全结垢发生之前能够通过膜的指定区域 的蛋白质溶液的体积。此处，所用的术语“完全结垢”指的是当利用 膜进行有效过滤以获得LRV为3.5或更大的病毒滞留力(virus retention)时，观测到的膜中流量小于最初的膜流量的10％的情况。通 常，观测到通过膜的流量越高或膜表面结合的蛋白质量越低，都会导 致越高的通透量。一个给定膜的通透量值依照所应用的蛋白质的类型 和浓度、压力、离子强度和其它试验条件而差别很大。在典型的方法 条件下，良好的过滤膜具有的1000L/m²或更高的通透量。