[发明专利]3H,5H－吡咯并[3,2－d]嘧啶－4－酮衍生物的制造方法

说明书

本申请是国际申请号为PCT/NZ00/00048，国际申请日为2000年4月7日的PCT国际专利申请进入中国阶段后的国家申请号为00808441.6，发明名称为“制备核苷代谢抑制剂的方法”的中国专利申请的分案申请200510008316.6的分案申请。

技术领域

本发明涉及一些核苷类似物的制备方法，和对这些方法有用的新颖中间体化合物及其制备方法。

背景技术

作为嘌呤核苷磷酸化酶的有效抑制剂并对抑制T-细胞机能和/或治疗和/或预防原虫寄生虫引起的感染有用的化合物，在Biochemistry，1998，37，8615-8621和我们的待批准PCT国际专利申请PCT/US98/21717(WO99/19338)中有所陈述。

仍需要制备这些化合物的其它的更为简便的方法。

因此，本发明目的是提供制备这些化合物的另一种方法，至少为公众提供有用的选择。

发明内容

本发明第一方面，提供制备下式化合物的方法：

其中，B选自OH、NH₂、NHR、H或卤素；D选自OH、NH₂、NHR、H、卤素或SCH₃；R是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；Z选自OH、氢、卤素、羟基、SQ或OQ，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；或它们的互变异构体；或它们的药学上可接受的盐；或它们的酯、或它们的药物前体，该方法包括下列步骤：

(a)使下式(II)的化合物相继与卤化剂和位阻碱反应形成亚胺：

其中，Z’是氢原子或卤原子、式SQ或OQ基团、或三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基，Q是任选取代的烷基、芳烷基或芳基；

(b)用通过从式(XIX)化合物夺取溴或碘产生的阴离子，与上面制得的亚胺缩合：

其中，R⁵是溴原子或碘原子，R⁶是N-保护基，B’和D’各自独立选自H、OR⁷和N(R⁸)₂，R⁷和R⁸分别是O-和N-保护基，制得式(XX)的1-C-(吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)-1，4-双脱氧-1，4-亚氨基-2，3-O-异亚丙基-D-核糖醇衍生物(1-C-(pyrrolo[3，2-d]pyrimidin-7-yl)-1，4-dideoxy-1，4-imino-2，3-O-isopropylidend-D-ribitol)：

其中，R⁹是氢原子，Z’按照上面对式(II)化合物的定义，R⁶、B’和D’按照上面对式(XIX)化合物的定义；

(c)任选，使式(XX)化合物转化为其中Z’、R⁶、B’和D’按照上面定义，但R⁹是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的式(XX)的化合物，或者任选地，使其中Z’是三烷基甲硅氧基、烷基二芳基甲硅氧基或任选取代的三芳基甲氧基的式(XX)化合物转变为其中R⁶、R⁹、B’和D’按照上面定义，但Z’是OH的式(XX)的化合物；

(d)按照对O-保护基和N-保护基在使用中的要求，通过酸或碱催化的水解或醇解或催化氢解，使步骤(b)或(c)制得的式(XX)化合物N-脱保护和O-脱保护，制得上面定义的式(I)化合物。

需要式(I)的药学可接受盐、酯或药物前体时，所述方法还包括下列步骤：采用本领域的已知方法，将制得的式(I)化合物转变为需要的药学可接受盐、酯或药物前体。

较好的实施方案中，步骤(a)中使用的卤化剂是N-氯琥珀酰亚胺。

一个较好实施方案中，步骤(a)中使用的位阻碱是四甲基哌啶化锂(lithiumtrtamethylpiperidide)。

在步骤(b)，宜使用丁基锂或镁，从式(XIX)的化合物夺取溴原子或碘原子。

式(XIX)中的N-保护基R⁶较好的是烷氧基甲基(如苄氧基甲基)、甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)或芳甲基(苄基)。

O-保护基R⁷较好的是烷基或芳甲基(如甲基、叔丁基或苄基)。

各N-保护基R⁸较好的各自是芳甲基(如苄基或4-甲氧基苄基)、或两个R⁸基团一起形成2，4-己二烯-2，5-基。