[发明专利]抗日本血吸虫药物作用靶标、药物筛选方法及药物先导化合物

权利要求书

1.一种用于筛选治疗和/或预防日本血吸虫感染药物的药物作用靶标，所述靶标为日本血吸虫嘌呤代谢途径的关键酶-腺苷琥珀酸合成酶，其蛋白序列特征为：

MNKGIERSVSVVLGAQWGDEGKGKLVDLLSESSTVVCRCQGGNNAGHTVVAGGKEYFFHLLPSGIINPNVLAIIGNGVVVNLEALFQEINEAVNKGLLDVASRLRISDRCHLVFPLHQEIDRMEEELRGLNLLGTTKKGIGPAYSSKVTRNGLRVCDLIGDWDQFTAKYKELVNYVKRRYPALEINVEESLEQLKTYREMLSGMVCDSVLLINKLTESKQTKILVEGAQSCMLDIDFGTYPHVTSSNCSIGGVCTGLGLSPSRVGSVYGVIKAYTTRVGSGPFPTELLDGIGEYIQKKGNEWGVTTKRMRRIGWLDTVVIRYAHIINDFNALALTKIDVLDGLKEVKIARAYVDPETGNELSSFPADPFILSRVVVIYETLPGWKASTQNCRVYDELPPAAKTFIETVEKLLNIPIRWIGTGASRDSIIIRSV

所述的蛋白序列与IMP结合的功能区域序列编号为：

133 LGTTKKGIGPAYSSKVTRNGLRVCDL 158。

2.权利要求1所述药物作用靶标的构建方法，包括以下步骤：

1)对SjADSS涉及的代谢途径进行生物信息学分析，揭示SjADSS是日本血吸虫的嘌呤补救途径的关键酶；

2)用同源模建的方法构建SjADSS蛋白与底物分子IMP的三维复合结构，用分子模拟方法计算SjADSS蛋白与底物IMP的相互作用，确定SjADSS蛋白与底物IMP分子相互作用的区域。

3.如权利要求2所述的构建方法，进一步包括用计算机虚拟筛选方法，针对SjADSS蛋白与IMP相互结合的区域，搜寻化合物数据库，找到阻止SjADSS和底物IMP结合的化合物，确证药物作用靶标的建立。

4.用权利要求1所述药物作用靶标筛选治疗和/或预防日本血吸虫感染药物的方法，包括如下步骤：

1)第一轮筛选：采用并行版的Dock4.0对SPECS化合物库进行筛选，从ADSS/IMP复合物结构出发，确定一个含38个球的模型作为最终Dock筛选模型，保留能量打分最好的分子；

2)第二轮筛选：

a)利用改良Lipinski法对步骤1)所得分子进行分子类药性的评价；

b)采用FlexX分子对接程序，同时选择Sybyl6.8中C-score模块进行一致性打分；

3)第三轮筛选：采用上述同样的方法和模板模建人ADSS的结构，采用FlexX产生构象；将步骤3)筛选出的化合物针对人和日本血吸虫两个不同的靶标用AUTODOCK3.0进行自由能打分，测试筛选出对SjADSS结合自由能打分低而对HsADSS结合自由能打分高的化合物。

5.如权利要求4所述的方法，进一步包括获选化合物的体外抗血吸虫活性测试。

6.用权利要求4所述方法筛选出的如下式a、式b化合物在制备治疗和/或预防日本血吸虫感染药物上的应用。

式a                        式b

7.根据式a、式b进行结构改造所得的通式I化合物：

其中，

X、Y＝CH₂、NR、O、S；

R₁＝(C₁-C₆)烷基、OR、NHR、卤素、CN、H；

R₂、R₃、R₄＝烷基、取代芳基、取代杂芳基，其中所述R₃、R₄可和与其相连的氮原子连接形成五元或六元杂环。

8.通式I化合物在制备治疗和/或预防日本血吸虫感染药物上的应用。