[发明专利]一种多西紫杉醇注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种多西紫杉醇注射液的新型制备方法。

背景技术

多西紫杉醇(docetaxel，商品名为泰索帝)为半合成紫杉醇衍生物，分子式C₁₃H₅₃NO.3H₂o，分子量861.9。该产品于1995年4月在墨西哥首次上市，现已在英、美、法、意、德、日等国家上市。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致形成稳定的非功能性的微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。其细胞毒作用是紫杉醇的1.3-12倍；细胞内的药物浓度是紫杉醇的3倍；细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍。

多西紫杉醇对于多种肿瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小细胞肺癌和其它恶性肿瘤(前列腺癌、食管癌以及头颈部恶性肿瘤)。研究表明多西紫杉醇很可能是治疗转移性乳腺癌最有效的单药之一，尤其显著的是，很可能是转移性乳腺癌治疗中最具活性的药物，是目前冶疗晚期乳腺癌最有效的单剂化疗药，也是目前发现的第一个且是唯一显示出疗效优于蒽环类的化疗药。此外，一些研究显示，对于晚期非小细胞肺癌，无论是初治者，还是经过顺铂为主的方案化疗后进展者，泰素帝同样显示出独特的抗癌活性。而对于诸如宫颈癌、卵巢癌、皮肤鳞癌、腹膜肿瘤及原发灶不明确的肿瘤，有初步的研究证实多西紫杉醇也具有一定的疗效。可见在治疗恶性肿瘤的应用中，多西紫杉醇有着广泛的临床应用前景。

由于多西紫杉醇水溶性差，多西紫杉醇注射液的给药方式不同于常规的注射液，现有注射剂(40g·L^-1)是采用吐温-80(Tween-80)作溶剂，同时配有含13％乙醇的溶媒，因此每个包装的多西紫杉醇注射液包括浓缩液和溶剂。泰素帝(多西紫杉醇)临床使用前的配制方法如下：

1、泰素帝保存在2-25℃的条件下，如果在冰箱中保存，配制前需将泰素帝在室温下放置约5分钟然后再使用；

2、从附配的稀释液安瓿中用注射器抽取稀释液(对于20mg/0.5ml浓缩液，用1.8ml稀释；对于80mg/2ml浓缩液，用7.1ml稀释)，将浓缩液稀释成10mg/ml注射液；

3、将混合液来回颠倒(45秒)，使浓缩液和稀释液充分混合，不能振荡，避免产生大量泡沫；

4、上述混合液应该是纯清的溶液(10mg/ml)，但由于表面活性剂吐温-80的存在，在溶液的表面有泡沫。使用前放置几分钟使泡沫消除，但并不要求临用前泡沫完全消除。该溶液在室温或冰箱中最多放置8小时必须使用；

5、抽取上述配制的混合液(10mg/ml)注入至250ml 5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液中，按临床用药剂量配制0.3-0.74mg/ml的输液，如果使用剂量超过200mg，则采用更大的输液容器。

6、充分混匀，经检查输液无颗粒和颜色变化，否则放弃使用。静脉输注1小时。

泰索帝每小瓶含主药20mg(0.5ml)或80mg(2ml)。20mg(0.5ml)市场价为2356元/支，80mg(2ml)市场价为8411元/支。

泰素帝临床使用配制方法复杂，稳定性差，生产、储藏、运输、携带、使用均不方便，制剂产品价格昂贵，限制了其临床应用和良好药效的发挥。

发明内容

本发明的目的是提供一种使用方便且具有良好的稳定性的多西紫杉醇注射剂。

本发明另一目的在于提供了上述多西紫杉醇注射剂的制备方法。

本发明多西紫杉醇注射液的处方由多西紫杉醇、稳定剂和注射用溶剂组成。具体处方组成如下(重量体积百分比)：

其中，稳定剂选自注射用两性离子表面活性物质、注射用非离子表面活性物质、注射用阴离子表面活性物质和其他两亲物质，可以单独或混合使用，优选不同类型的稳定剂单独及混合使用，总用量为注射剂的2-99％w/v，优选15-70％w/v。其中注射用两性离子表面活性物质优选注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂和合成磷脂；注射用非离子表面活性物质优选吐温-80、泊洛沙姆188(F68)、Labrasol(PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)、甘油单油酸酯；注射用阴离子表面活性物质优选胆酸钠；其他两亲物质优选胆固醇。

注射用溶剂选自能够溶解多西紫杉醇并能和水任意混溶的注射用溶剂，优选无水乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇等，可以单独或混合使用，总用量加至终体积。

本发明多西紫杉醇注射剂的制备方法包括如下步骤：

1.将处方量的稳定剂溶解在处方量的注射用溶剂中；