[发明专利]温敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝胶体系和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料及其应用技术领域，特别涉及一种温敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝胶体系和应用。

技术背景

原位凝胶(in situ gel)是指一类高分子材料的溶液体系，该体系因温度、离子强度或pH等环境条件的改变而自发地发生相转变，由流动状态转变为半固体的凝胶状态。聚合物水溶液或水状液原位凝胶体系具有亲水性三维网络结构、良好的组织相容性、药物负载和良好的控制释药性能，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其具有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，因此，原位凝胶给药系统已成为药剂学领域的一个研究热点。具有两亲性嵌段结构的聚合物温敏原位凝胶受到了重视，目前报道的仅限于两种类型，一是泊洛沙姆(poloxamer)，即聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO；二是以聚乙二醇(PEG)为亲水段，可降解聚酯为疏水段的两亲性嵌段共聚物。美国MacroMed Inc公司的专利US5702717、US6004573、US6117949、US6201072、US7018645、US2003003074、US200276431和US2006034889相继公开了关于聚酯-聚乙二醇-聚酯、聚乙二醇-聚酯-聚乙二醇、及聚酯-聚乙二醇形成的多嵌段共聚物的温敏原位水凝胶及相关制剂组合物，其中聚酯嵌段为聚羟基酸及羟基酸共聚物和聚乙二醇碳酸酯，聚羟基酸包括乳酸、羟基乙酸、羟基丁酸、己内酯、丁内酯、戊内酯、羟基丁二酸的均聚物，乳酸-羟基丁酸共聚物、己内酯-乳酸-羟基丁酸共聚物。US2004185104公开的是两种及以上的上述嵌段共聚物混合用于原位凝胶给药系统。US2002076441、US6287588，US2002015737公开了关于PLGA-PEG-PLGA原位凝胶与载药微粒组成的给药系统。US2003228366和US2004001872公开了分子量在150～1100的PEG及其衍生物与上述嵌段共聚物的共混体系，目的是促进嵌段共聚物在水中的分散和冻干再分散性能。US2003068377是在上述原位凝胶体系中加入可生物降解的疏水性聚酯低聚物，目的是促进疏水性药物在凝胶中的溶解和分散。

美国Amgen Inc公司专利EP1091761，WO200038651，US6451346，US2003099709报道了采用PLGA-PEG，PLGA-PEG-PLGA两亲性聚合物原位凝胶的药物制剂及端羧基的PLGA-PEG或PLGA-PEG-PLGA pH/温敏双重敏感的原位水凝胶及其在制剂中的应用。PEG段分子量为200～2000，PLGA分子量400～5000，PEG含量大于50％。WO200141735公开的是PLGA-pluronics-PLGA三嵌段共聚物原位温敏凝胶，其中pluronics是聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物；WO200226215公开的是聚乙二醇嵌段形成的主链上接枝可生物降解聚酯(聚羟基酸、聚己内酯及其共聚物)，可形成温敏原位凝胶。

而以聚酸酐为疏水段的嵌段共聚物原位凝胶材料尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种其水溶液具有温敏原位凝胶性质的可生物降解聚酸酐共聚物、该聚酸酐共聚物在水介质中形成的温敏水凝胶及其应用，所具有的随温度变化从溶液到凝胶相互转变的原位凝胶性质，具有广泛的应用。

本发明的一种温敏性可生物降解聚酸酐共聚物，是由聚乙二醇嵌段B与聚酸酐嵌段A组成的BAB、ABA或(AB)_n型的两亲性嵌段共聚物，其中n在1～50之间。

本发明的一种温敏性可生物降解聚酸酐共聚物中，所述的聚乙二醇嵌段的质量含量为20％至70％，聚酸酐嵌段的质量含量为30％至80％，聚乙二醇嵌段的平均相对分子质量为200至30000，聚酸酐嵌段的平均相对分子质量为200至30000。

所述的聚酸酐嵌段是：

二元酸的均聚物或共聚物，其中二元酸选自脂肪族二元酸、芳香族二元酸或脂肪

一芳香二元酸；

或聚酸酐嵌段是由D-乳酸、L-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、3-羟基丁酸、羟基己酸、羟基戊酸或己内酯与二元酸的共聚物；

或聚酸酐嵌段是由β-丙氨酸，γ-氨基丁酸、亮氨酸或缬氨酸与二元酸的共聚物；

或聚酸酐嵌段是由平均相对分子质量为100至1000的聚环氧丙烷二醇或聚四氢呋喃二醇与二元酸的共聚物。