[发明专利]长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种胶囊制剂，特别是涉及一种含有长春瑞滨的软胶囊，特别是酒石酸长春瑞滨的软胶囊。

背景技术

长春瑞滨属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。临床主要用于治疗非小细胞肺癌和转移性乳腺癌。

目前用于临床的主要用药形式是静脉内途径。静脉给药后药代动力学呈三室模型，终末相平均半衰期为40小时，血浆清除率较高，约为800mL/kg体重/小时，组织摄入率高且持久，因胆道排除率高，故主要经粪便排泄。血浆蛋白结合水平高达50-80％。但在用药过程中，有19.1％-40.5％的患者穿刺部位发生静脉炎，影响进一步用药，这已引起了临床医师的关注。

为克服静脉内途径给药的缺点，业界已经研究了含有长春瑞滨的口服剂型。公开号为CN1638745A(公开日为2005年7月13日)的PCT发明专利申请中公开了一种适于作为用于软胶囊剂型的液体填充组合物，包括：长春瑞滨或其医药可接受的盐，乙醇，水，甘油及聚乙二醇。在该液体填充组合物中，乙醇与聚乙二醇作为共溶剂存在，对长春瑞滨的稳定性和溶解性以及胶囊壳的稳定性起重要作用，但必须同时含有适当比例的水和一定重量比率的水醇比，否则软胶囊在储存过程中会出现“凹痕”效应。经过这一改进，活性成份长春瑞滨在此组合物中具有改良的溶解性和稳定性，并具有有效的摄入后生物利用度。

但该组合物的处方比较复杂，而且还存在不令人满意而需进一步改进的地方，如活性成份的稳定性，辅料对药物服用后不良反应的负面促进作用等。

发明内容

本发明要解决的一个技术问题是，提供一种处方简单的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。

本发明要解决的另一个技术问题是，提供一种处方稳定性得到进一步提高的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。

本发明要解决的再一个技术问题是，提供一种不因处方中的辅料进一步加重药物服用后不良反应的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。

发明人研究药物处方中各个原辅料组份对制剂的治疗效果等影响发现：甘油本身具有润肠作用，尽管甘油一般作为软胶囊的常用溶剂填充物，但本领域技术人员并不刻意避免在软胶囊中对其加以使用。然而，发明人意外发现：甘油做为辅料添加到长春瑞滨软胶囊中，会加重肿瘤患者的腹泻，因此，长春瑞滨软胶囊中含有辅料甘油肿瘤患者的潜在危险。因此，研究过程中，在保证制剂活性成份的溶解性和胶囊稳定性的前提下，调整其他辅料的选择和用量比例以达到减少或避免使用甘油的目的。在调整各组成成分的用量比例过程中，进一步发现当删除处方中的水时，更有利于提高制剂的稳定性。而CN1638745A中强调处方中水对制剂稳定性的重要性，而本发明人发现删除处方中的甘油和水后，即使排除掉处方中的水，也不会影响软胶囊的稳定性，而且更意外的是排除水后，本发明特定组成和比例的液体填充组合物的稳定性得到了进一步提高。这一结果是出乎本领域技术人员所预料的。因此，本发明的目的在于提供一种长春瑞滨软胶囊液体填充组合物，其包括长春瑞滨或其盐，乙醇和聚乙二醇，不含有水和甘油，以解决上述技术问题。

本发明的处方一是克服了CN1638745A制剂中甘油对肿瘤患者的腹泻影响，还简化了处方和工艺，并获得更好稳定性的制剂。此外，由于处方的成分简单，辅料和原料之间的相互影响更小，乙醇和聚乙二醇的重量配比可在维持药物在胶囊内容物中的溶解性和制剂稳定性的需要进行调整。优选本发明的软胶囊液体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为1∶20-1∶10，优选1∶18-1∶11，还优选1∶16-1∶12，更优选1∶15-1∶13，最优选为1∶14。

本发明所提供的长春瑞滨软胶囊以液体填充组合物中含有的长春瑞滨或其盐、乙醇和聚乙二醇三者的总重量为100％计算，当长春瑞滨或其盐为1-10％、乙醇为2-30％、聚乙二醇为60-95％时各项指标较好；较好的长春瑞滨或其盐为3-7％、乙醇为3-10％、聚乙二醇为85-95％；最优选长春瑞滨或其盐为约4％、乙醇为约6％、聚乙二醇为约90％。