[发明专利]十五碳醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体，特别涉及虾青素中间体十五碳醇的合成方法。

背景技术

虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。另外，虾青素有艳丽的颜色，它可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。

虾青素的生产方法常用的有下列两种，一种是发酵提取法，一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，因而，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。

现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均作了描述，采用C₉+C₆→C₁₅；C₁₅+C₁₀+C₁₅→C₄₀，具体合成方法如下：反应式

在以上路线中，A为C9合成单元，即C9环己烯酮的羟基保护化合物，B与C为C6合成单元，即C6炔基化合物的羟基保护化合物，C9+C6→C15，在Helv.chim.acta 64(1981)，2436文献中系统的进行了丁基锂和格氏试剂比较，明确优选丁基锂，在此情况中，理论收率为85.6％。在US5455362中，用氨基化锂进行C9+C6→C15的缩合反应，虽然反应条件比用丁基锂温和，但收率也没有很大的提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种虾青素中间体十五碳醇的高收率反应方法。

本发明的技术方案是：使用有机胺催化合成C₁₅，所述有机胺可以是单胺或二胺，都为小分子有机胺：三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺。

本发明提供了一种虾青素中间体十五碳醇的合成方法及虾青素的合成，该方法如下式表示：

反应式二：

本发明解决的是提高C₉+C₆→C₁₅在丁基锂下制备的收率，本发明在有机氨的催化下，反应条件温和，收率为98％以上。

C₉单元的制备：

3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5-5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C₉单元。

胺催化制备C₁₅单元：

C₉单元与C₆单元在惰性溶剂正己烷、环己烷、四氢呋喃或甲苯，强碱丁基锂下，在有机胺的催化下，反应条件温和-20℃～10℃，反应时间1～4小时，C₉单元与C₆单元的摩尔比为1∶1～1.2，收率在98％以上。所述的胺为三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺等小分子有机胺。

酸水解脱保护：

在稀强酸水溶液室温下水解脱除C₁₅单元羟基保护基乙烯基乙醚得到目标产物十五碳醇，所述的稀强酸水溶液为30％的硫酸水溶液，水解后用二氯甲烷萃取，减压浓缩除去溶剂后得到十五碳醇。

虾青素的制备：

按常规方法，十五碳醇乙酸锌粉氢化，溴化氢卤化后，加入三苯基膦得到十五碳三苯基膦盐，再与十碳双醛Wittig反应得到虾青素。

实施例1：C₉单元的制备