[发明专利]阿奇霉素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明公开了一种阿奇霉素衍生物及其应用。

背景技术

红霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被广泛应用。20世纪80年代，第二代大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、阿奇霉素等先后问世。这类抗生素较红霉素耐酸性增强、抗菌谱扩大，药物动力学特性得到改善，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等具有强抗菌活性，已广泛用作由这些细菌引起的感染的治疗药。其中某些已在临床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(参见美国专利USP 4,474,768和USP4,517,359 J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其结构如下：

但这些抗生素仍然对大环内酯类耐药菌活性差。目前，细菌对大环内酯类、林可酰胺类抗生素和奎奴普丁(链阳菌素B)的诱导耐药作用(iMLS_B)和内在耐药作用(cMLS_B)正日益盛行，因此，近十年来世界上许多制药公司和研究机构都先后投入到寻找对耐药菌有效的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其结构通式如式I所示：

式I

由于现有技术中的15元大环内酯类抗生素具有良好的生物利用度及动力学特性，但对耐药菌的抗菌活性相对较弱，本发明通过在15元大环内酯类抗生素(即阿奇霉素)的C-3位上引入末端为芳基的长支链结构，可以提高15元大环内酯类抗生素(阿奇霉素)对某些耐药菌的抗菌活性。并且本发明还在11，12位进行甲基化或烯丙基化修饰，所得化合物对耐药金黄色葡萄球菌的抗菌活性优于阿奇霉素和红霉素。

本发明的阿奇霉素衍生物结构通式I中的R₄、R₅同时为氢或同时为甲基，或R₄为烯丙基R₅为氢；

R为-R¹或-A-R¹；

A为C_1-5亚烷基、C_2-5亚烯基、C_2-5亚炔基、C_3-6亚环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的亚杂环基或C_6-10亚芳基；这里所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基或亚芳基是指烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环烃或芳烃等之类的化合物从形式上消除两个单价或一个双价所剩下的原子或基团，其中两个单价可以集中在一个原子上也可分别在不同的原子上消除。