[发明专利]IL－2RG信号通路的重要调控基因RPS6KA2

说明书

技术领域

本方面属于生物技术领域，具体涉及一种新的IL-2RG信号通路以及该信号通路的调控基因。

背景技术

“高质量”的药物靶点基因(简称药靶)是新药开发的源头。人类基因组计划的完成虽然为人类带来了治疗疾病的令人向往的前景，但除大分子蛋白药外，基因产物本身并不一定是药靶。从基因到新药，这一链条仍然缺少许多必不可少的环节。其中，基因功能研究，因其可以在分子层面上揭示人类健康和疾病的奥秘，寻找出最重要的致病基因，而成为确定基因产物能否成为药靶的关键步骤。

国外大型制药厂已发现，单靠基因序列数据和生物信息分析虽然能够找到大量潜在药物靶点基因，但这类基因只能被归类为“低质量”药靶。药物开发人员面对数目巨大的低质量药靶变得无所适从，迫切需要大量的基因功能研究加以验证，才能筛选出新药开发可以依赖的“高质量”靶点。所以，功能基因组学研究蕴藏着巨大的应用价值和商业前景。

在目前可以作为靶点的5,000个基因中，磷酸激酶(kinase)的序列有很大的保守性(conservativity)，是公认的药物筛选基因靶点，与磷酸酶(phosphatase)、蛋白酶(protease)以及各类受体统称为一类靶点。磷酸激酶(kinase)将ATP或GTP位的磷酯基转移到底物蛋白质氨基酸残基上，催化蛋白质磷酸化，蛋白质的磷酸化和去磷酸化是蛋白质调节其功能/活性的一种重要方式。如MAPK和转录因子CREB，Jun等，在磷酸化状态时具有活性，而在非磷酸化状态时没有活性；而转录因子IkBα等则相反，在磷酸化状态时没有活性，而在非磷酸化状态时具有活性。

由磷酸激酶完成的蛋白质的磷酸化-去磷酸化修饰是细胞信号转导过程中的重要环节。细胞信号转导是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，感受细胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换，发挥生物学效应，进而几乎调节着生命活动的所有过程，包括细胞的增殖、发育和分化，神经活动，肌肉收缩，肿瘤发生等。人类很多疾病都与信号转导通路密切相关，如在肿瘤坏死因子(TNF)导致的炎症(inflammation)反应中，肿瘤坏死因子通过结合受体激活一系列蛋白磷酸激酶之间的相互作用，最终激活NF-κB而引起炎症反应。生物化学家以及不少公司都在通过研究蛋白之间的相互作用来揭示信号传递通路的关键部位，并开发影响信号传递的药物，以达到治疗疾病的目的。

鉴于信号转导通路在细胞增殖、分化和多种疾病发生过程中的重要、甚至决定性的作用，以及磷酸激酶在信号转导通路极其重要的地位，设计和开发以磷酸激酶为靶点的新药，通过调节、控制信号转导通路治疗疾病，无疑是一种针对性强、高效的理想途径，具有治疗多种疾病的潜在前景。目前针对激酶的药物包括PKC活性调节剂、PKA抑制剂、PTK抑制剂和受体介导的钙通道调节剂等，其中部分已经进入临床试验。但现有的激酶药物靶点尚远远不能满足人类战胜疾病、攻克肿瘤的需求，仍需更特异、更有效的新的激酶作为药靶，从而有效拓宽治疗疾病的途径，增进人类的健康。

信号转导研究中，寻找与激酶蛋白有相互作用的蛋白是研究的第一步，也是最重要的一步。酵母双杂交检测系统由于表达真核蛋白，更加接近于人哺乳动物细胞状态，并且生长周期短，培养便捷，是目前最常用的大规模快速研究蛋白-蛋白间相互作用的方法，具有简单、稳定的优点，截至目前还没有可以取代这一技术的其他技术出现。

RSK(核糖体S6激酶，ribosomal S6 kinase)丝氨酸/苏氨酸激酶家族是一个非常重要的磷酸激酶信号转导分子家族，在细胞的生长和分化，生殖细胞的减数分裂和成熟过程中发挥关键的信号转导作用。RPS6KA2(Ribosomal protein S6kinase，90kDa，polypeptide 2)基因是RSK家族成员之一，定位于染色体6q27，编码蛋白分子量90KDa。RPS6KA2蛋白的N端独有33个氨基酸序列，内含核定位信号，58-318氨基酸和415-672氨基酸的2个S_TKc(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，催化区域；Serine/Threonine protein kinases，catalytic domain)保守结构域和321-380氨基酸S_TK_X(丝氨酸/苏氨酸型蛋白激酶的伸展部分；Extension toSer/Thr-type protein kinases)保守结构域为家族成员所共有。