[发明专利]5－(4－(2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷－2,4－二酮以及包含该化合物的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2002年11月19日、申请号为02826757.5、题目为“5-(4-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮以及包含该化合物的药物组合物”的分案申请。

本发明涉及某些化合物的新型微粒形式、包含该类化合物的组合物以及该类新型微粒形式和组合物在治疗中的应用。

将药物活性化合物进行干研磨以获得适用于片剂和其它制剂的粒度在现有技术中是众所周知的。因为可以降低污染的风险，所以空气喷射研磨和流能研磨(微粉化)是特别有利的。

还已经公开了用湿研磨法来制备药物的细碎微粒以增强生物利用度。例如，美国专利4,540,602(Freund Industry Company Limited)公开了一种通过在高分子量物质存在下将药物分散于水中然后从该分散系统中除去水来制备微溶药物细碎微粒的方法。欧洲专利0 499 299(NanoSystems L.L.C)公开了一种用于制备结晶药物微粒的方法，其中所说的微粒具有以足以维持(95至99％以下)小于约400nm的有效平均粒度的量被吸附到该表面上的表面改性剂。公开号为99/30687的国际专利申请(SmithKline Beecham PLC)公开了双环药物的药物组合物，所说的组合物具有体积平均直径的中位值在350至700nm范围内的粒度分布。WO01/13889(SmithKline Beecham PLC)公开了萘丁美酮的药物组合物，该组合物具有中位粒度在约10微米至约0.55微米的范围内的萘丁美酮粒度分布。WO 00/18374(Elan Pharma International Ltd.)公开了包含溶解性差的物质如药物的控释组合物。

欧洲专利0 306 228(Beecham Group PLC)涉及被公开的具有低血糖和低血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228中所公开的一种特定的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中被称为‘化合物(I)’)。欧洲专利0 658 161(SmithKline BeechamPLC)公开了化合物(I)的某些盐，包括其实施例1中的马来酸盐。

认为化合物(I)及其可药用的盐在某些粒度受到控制的组合物中具有增强的生物利用度。

还认为粒度受到控制的治疗剂及其可药用形式的某些组合物对于控释组合物的制备而言特别有利。该类组合物特别是可用于选择将治疗剂传递到人或动物体内的部位，例如可用来避免不利的生理学响应如胃刺激；并且可用于控制治疗剂释放以选择所需的药动学曲线来，例如可用其来使疗效最优化。

因此，一方面，本发明提供了微粒形式的化合物(I)，或其可药用的形式，特别是其中所说微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米的范围内，典型地为小于1微米。

因此，适宜的粒度是其中微粒体积平均直径的中位值在500nm至5微米范围内的这些粒度；

适宜的微粒还包括其中微粒体积平均直径的中位值在600nm至5微米，700nm至5微米，800nm至5微米，900nm至5微米或1000nm至5微米的范围内的这些微粒。

适宜的微粒还包括微粒的体积平均直径的中位值在：500nm至4.5微米，500nm至4.0微米，500nm至3.5微米，500nm至3.0微米，500nm至2.5微米，500nm至2.0微米，500nm至1.5微米或500nm至1.0微米的范围内的这些微粒。一种该类粒度是500nm至4.5微米。一种该类粒度是500nm至4.0微米。一种该类粒度是500nm至3.5微米。一种该类粒度是500nm至3.0微米。一种该类粒度是500nm至2.5微米。一种该类粒度是500nm至2.0微米。一种该类粒度是500nm至1.5微米。一种该类粒度是500nm至1.0微米。

优选的粒度是其中该微粒体积平均直径的中位值在500nm至1000nm的范围内的粒度。

用常规的粒度测量方法如光散射方法来对粒度进行测量。