[发明专利]桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明涉及(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。国外研制的马来酸桂哌齐特(Cinepazide Maleate)由于疗效确切，不良反应小，在欧洲、日本等发达国家广泛应用。我国也已成功仿制并正式用于临床。

马来酸桂哌齐特由法国Sanofi-Aventis公司开发，1974年首先在法国上市，此后陆续在欧洲国家、日本等上市，2002年在中国上市。马来酸桂哌齐特具有腺苷、cAMP增效和弱钙离子阻滞的双重血管扩张机制，其药理作用为：(1)选择性抑制Ca²⁺进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；(2)增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；(3)抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；(4)提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环；(5)通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。临床主要用于下列疾病的治疗：(1)脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；(2)心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗；(3)外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。

桂哌齐特的化学名为：(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，结构式如下：

目前国内上市的马来酸桂哌齐特注射液，贮藏时需遮光、密闭保存，见光极易分解；临床上常溶于葡萄糖注射液或生理盐水中，静脉滴注。

3、发明内容

本发明的目的是提供(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法和在制备用于治疗和/或预防心脑血管和外周血管疾病的药物中的用途。

为了更好的改善桂哌齐特的溶解度和稳定性，我们进行了大量的筛选工作，现在惊奇地发现桂哌齐特的有机羧酸盐和烷基磺酸盐显示出较马来酸盐更为优异的溶解性和稳定性，尤其是桂哌齐特的甲磺酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐和酒石酸盐更表现出意想不到的优越性，其分子式中桂哌齐特与甲磺酸、枸橼酸、丁二酸、酒石酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶5，优选为1∶1、1∶2或1∶3，最佳为1∶1，特别优选甲磺酸桂哌齐特(C₂₂H₃₁N₃O₅·CH₃SO₃H)。

本发明的桂哌齐特的上述盐的制备方法为：将桂哌齐特和酸(如：甲磺酸、枸橼酸、丁二酸、酒石酸)在低级醇、酮、酯的含水有机溶剂或有机溶剂中，进行成盐反应，得粗品。其中，桂哌齐特与酸的摩尔配比为1∶0.5～1∶10。反应液最好在-10～30℃温度范围内被搅拌，然后静置0.1～10h。为了提高纯度，所得粗品还可再溶于溶剂中，进一步放置析晶，最好在低温或常温下放置0.1～10h，得精制品。须注意所有操作均须在避光下进行。

按上述方法制备得到的甲磺酸桂哌齐特的结构式列举如下，但不应理解为仅限于下述发明：

甲磺酸桂哌齐特(C₂₂H₃₁N₃O₅·CH₃SO₃H)的结构式如下：

甲磺酸桂哌齐特(C₂₂H₃₁N₃O₅·2CH₃SO₃H)的结构式如下：

甲磺酸桂哌齐特(C₂₂H₃₁N₃O₅·3CH₃SO₃H)的结构式如下：

按上述方法制备得到的枸橼酸桂哌齐特的结构式列举如下，但不应理解为仅限于下述发明：