[发明专利]用于治疗全身性炎症和炎性肝炎的嘧啶核苷酸前体

说明书

本申请是国际申请PCT/US95/08259进入中国的专利申请95194806.7的分案申请。

技术领域

本发明一般涉及包括胞苷，尿苷和乳清酸之酰基化衍生物的嘧啶核苷酸前体且涉及这些化合物的预防和治疗用途。本发明还涉及将这些化合物单独或组合，与或不与其他试剂一起给动物用药。这些化合物能增强动物对细菌内毒素和其它炎性刺激物及炎性介质的抗性。

背景技术

脓毒也称为脓毒综合征，它是细菌、真菌或病毒严重感染的结果。在美国每年的死亡人数中脓毒症占千分之十。它是引起手术特护病房中病人死亡的主要原因。

脓毒症是一种炎症性疾病，其中与诸如细菌内毒素(革兰氏阴性菌细胞壁成份)的炎性刺激物发生反应而产生或释放的内源性细胞因子和其他生物活性分子引起包括发热，嗜中性白细胞减少症，血液凝集疾病，低血压，休克，和器官损伤的各种症状。

脓毒症(或其更严重的形式，脓毒休克)是称为“全身性发炎反应症状”(SIRS)的一个广义类型的例子，它是对诸如内毒素(存在于无菌血症的血液中，例如，由于革兰氏阴性细菌的内毒素从感染部位或从肠道泄露进循环中)的炎症刺激物的一种生物体反应；SIRS也能由革兰氏阳性细菌，真菌，病毒引起，也可能是自身免疫疾病或施用治疗性炎性细胞因子的结果。

SIRS的一般治疗涉及循环和呼吸支持，但未直接致力于改善对诸如内毒素的炎症刺激物或炎性介质的组织抗性。

中和内毒素或介质的生理效应的单克隆抗体正在研制。然而，在内毒素中毒症状发作前，在易感病人中使用抗体作为预防剂很昂贵或不实用。而且，难以确定何种病人可能受益于抗体治疗，因为培养和鉴定传染性生物体所需的时间常超过完成有效治疗的时间限制。在使用象白细胞介素-1的特定炎性介质的受体拮抗剂的尝试中也碰到相似的问题。

内毒素毒性部分受巨噬细胞，Kupffer细胞(肝脏中的固着巨噬细胞)和与内毒素发生反应的其它细胞类型中释放的内源性细胞因子和其它生物活性分子的介导。在这些介质中最有意义的是肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)。其它包括血小板激活因子(PAF)，白细胞介素-6和白细胞三烯及其它花生四烯酸衍生物。施用这些细胞因子或介质导致与至少一些由内毒素引发的症状相似的症状。不同于细菌内毒素的药物或病理情况能引起TNF或IL-1的生产或活性(或灵敏性)提高，导致组织损伤。这类情况包括革兰氏阳性菌，病毒或真菌感染或肝损伤。如果过量存在，炎性细胞因子能产生组织损伤，但当以合适量存在时，它们在对感染性生物体或病毒的防御中是重要的。例如，抗TNF的抗体能减少用药剂量的内毒素的毒性(经过阻断由内毒素引发的TNF的负效应)，但在一些细菌感染的情况下具有有害效应，将感染的亚致死状态转变成势不可挡的致死感染(Havell，免疫学杂志，1987，139：4225-4231：Echtenacher et al.，免疫学杂志，1990，145：3762-3766)。因此，在用直接灭活炎性细菌因子的试剂治疗脓毒症或SIRS的方法中存在内在的问题。