[发明专利]一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备抗癌药紫杉醇及其衍生物边链用原料的合成制备，具体地讲提供一种手性2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a(噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链前体)，以及手性2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b(苯基异丝氨酸型紫杉醇边链前体)的制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是美国科学家Wall和Wani博士于1971年首先从太平洋紫杉Taxus brevifolia树皮中提取出来的(Wani MC，Taylor HL，Wall ME.J Am Chem Soc，1971，93(9)：2 325-2 327)，它对于治疗转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症具有独特的抗癌活性(Holm FA，Walters RS，Thierault RL，et al.J Natl Cancer Inst，1991，83(24)：1797-1805；SwainS.M.，Honig S.F.，Tefft M.C.，et al.Invest.New Drugs，1995，13(3)：217-222)。但是，在天然来源红豆杉树皮中紫杉醇的含量极为有限(约0.01％)，而且紫杉醇自身结构复杂、具有多官能团和多手性中心，它的全合成虽已获成功(Holton RA，Somoza C，Kim HB，et al.J Am Chem Soc.1994，116(14)：1579-1602；Nicolaon KC，Yang Z，Liu JJ，et al.Nature，1994，367(17)：630-632)，但成本过高，尚无实际意义。资源稀缺是紫杉醇成为广谱抗癌药物的瓶颈之一(Kingston D.G.I.Chem.Commun.，2001，(10)，867-880)。当发现可以从欧洲红豆杉(Taxus baccata)的针叶中提取到含量较高、与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭III(10-deacetylbaccatin III，简称10-DAB III)后，行之有效的半合成研究及从不同种属红豆杉针叶中提取DAB III的研究迅速展开。

紫杉醇及其衍生物的C₁₃边链的化学合成方法主要分两类：一是手性合成，包括使用手性原料(Sung HK，Cheol MK，Joo-Hack Y.Tetrahedron Lett，1999，40(18)：3581-3582；Daniele C，Silvia A，Federico C，et al.Tetrahedron：Asymmetry，2004，15(6)：941-949)、手性助剂和催化剂(Deng L，Jacobsen EN.J Org Chem，1992，57(15)：4320-4323；Boyapati MC，Naidu SC，SateeshM，et al.J Org Chem，2003，68(5)，1736-1746；Jagat C.B.，Siddhartha G. J.，Joshodeep B，et al.，Tetrahedron Lett.，2004，45(18)，3689-3691)制备手性中间体；二是使用拆分剂拆分外消旋体(Krysty P，Franciszek K，Elzbieta K.Tetrahedron Lett，1997，38(5)：861-864；Peter GMW，Rui LG.，Jill MN.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11(10)，2 117-2 123)。目前，紫杉醇的侧链有3种主要类型：即苯基异丝氨酸型(“直线型”)、噁唑烷五环型和β-内酰胺四环型(1不同类型的紫杉醇边链)(阎家麟 精细与专用化学品2005，13，1)。

1不同类型的紫杉醇边链

依据文献报道的制备方法，需采用手性诱导不对称氧化，例如Sharpless AD反应等，虽然收率和立体选择性均较好，但是需要使用四氧化锇等剧毒、高价氧化剂，或价格昂贵的手性辅助试剂，不适合工业化批量生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性2-羟基-3-氨基苯丙酸或其酯的制备方法；具体而言，是提供一种手性2S-羟基-3S-氨基苯丙酸7a(噁唑烷型紫杉醇及其衍生物边链前体)，以及手性2R-羟基-3S-氨基苯丙酸7b(苯基异丝氨酸型紫杉醇边链前体)的制备方法。

本发明通过下述方法实施：