[发明专利]抗血管生长组合物及使用方法

说明书

本发明是申请日为1994年7月19日的中国专利申请200510082207.9的分案申请，原申请的发明名称为“抗血管生长组合物及使用方法”。

本发明涉及治疗癌症和其它血管生长依赖疾病的组合物及方法，更具体地，涉及含有抗血管生长因子和聚合载体的组合物、用这些组合物包衣的斯坦特固定模，以及使用这些斯坦特固定模和组合物的方法。

癌症是在美国引发死亡的第二种主要原因，并且占总死亡数的五分之一强。简而言之，癌症以细胞群的分裂不可控制为特征，其一般导致形成一种或几种肿瘤。尽管癌症一般比过去更易于诊断，甚至更早发现，但其仍然不能治愈。

目前有许多方法用于治疗癌症，包括例如各种外科方法。如果单独使用外科，很多患者(尤其是那些患有某些癌症的患者，例如乳腺癌、脑癌、结肠癌和肝癌)会复发。除了外科，许多癌症可以用联合治疗法治疗，包括细胞毒性化疗药物(如长春新碱、长春碱、顺氯氨铂、甲氨喋呤、5-FU等)和/或放射疗法。这种方法的困难在于，放疗和化疗药物对正常组织也有毒性，并且经常产生致命的副作用。此外，这些方法通常具有特别高的失败/缓解率。

除了外科、化学和放射疗法，有人试图用个人的自身免疫系统来消除癌细胞。例如，一些人建议用细菌或病毒成分作为佐剂来刺激免疫系统，从而破坏肿瘤细胞。(见″PirnciplesofCancerBiotherapy，″Oldham(ed.)，RavenPress，NewYork，1987。)这些药物通常在动物肿瘤模型中用作佐剂和非特异性刺激剂，但是还没有证明其在人体中普遍有效。

淋巴因子也用来治疗癌症。简而言之，淋巴因子通过各种细胞分泌，并且通常在产生免疫应答中对特定细胞有作用。淋巴因子的例子有白细胞介素(IL)-1，-2，-3和-4，以及白细胞集落刺激因子如G-CSF、GM-CSF和M-CSF。近来，有人用IL-2刺激外周血细胞从而扩大并产生大量对肿瘤细胞有胞毒性的细胞(Rosenbergetal.，N.Engl.J.Med.313：1485-1492，1985)。

另外有人建议用抗体治疗癌症。简而言之，抗体可以识别特定的细胞表面抗原(其可以是独特的，或者与正常细胞相比在癌细胞中占多数)。这些抗体，或者称“魔术子弹”，可以单独或与一种毒素联合使用，从而特异识别并杀死肿瘤细胞(Dillman，″AntibodyTherapy，″PrinciplesofCancerBiotherapy，Oldham(ed.)，RavenPress，Ltd.，NewYork，1987)。但是，困难在于大多数单克隆抗体为鼠源，这样对鼠抗体的高度敏感性限制了其的有效性，尤其是在重复治疗后。常见的副作用包括发热、出汗和寒战、皮疹、关节炎和神经麻痹。

现有方法的另外一个难点是，局部复发及局部疾病的控制仍然是治疗恶性肿瘤的一个主要挑战。特别地，每年有总数为630,000的患者(美国)在疾病出现时疾病已定位(没有远距离迁移传播的迹象)；其代表了64％所有被诊断为恶性肿瘤的患者(不包括非黑瘤皮肤癌或原位癌)。对这些患者的大多数而言，外科切除是治愈的最主要的机会，并且的确有428,000患者在最初治疗后会治愈。不幸的是，202,000位患者(即32％的患者疾病已确定)在最初治疗后会复发。在这些复发者中，每年有133,000人是由于疾病的局部复发而引起的(占所有定位疾病患者的21％)。每年因疾病远距离迁移引发的数目是68,000人(占所有定位疾病的11％)。另外102,139位患者每年将由于不能控制疾患的局部发展而死亡。

这一问题在乳腺癌中更明显，其在美国每年影响186,000个妇女并且其的死亡率经50年仍保持不变。通过乳房彻底切除术、修饰的基本乳房切除术或者肿块切除术进行外科切除疾患是这种疾病的主要治疗方法。不幸的是，单独施用肿块切除术的39％的患者会局部复发疾病，令人吃惊的是，发现25％的患者在切除的边缘清楚地留有原始肿瘤(组织学上)。局部复发的90％发生在先前切除位点2厘米之内。

类似地，1991年，单单在北美就报道了逾113,000例死亡和238,000例新型肝转移。患有肝转移患者在发生肝损害后的平均生存时间仅为6.6个月。对肝性转移的非外科治疗包括系统化疗、放射化学栓塞、肝动脉化疗及动脉内化疗。但是，尽管这些治疗可以暂时减小肝损害灶的大小(例如，系统化疗和肝动脉化疗最初分别减小了损害的15-20％和80％)，损害在不同程度又复发。外科切除肝转移仅代表了治愈的可能性，但是这种方法仅对5％患有癌转移的患者以及15-20％患有原发肝癌的患者是可能的。