[发明专利]聚乙二醇乙醛衍生物及其与药物的结合物

说明书

技术领域

本发明涉及聚乙二醇衍生物，尤其是涉及一种含乙醛基活性官能团的聚乙二醇衍生物以及这种新型的聚乙二醇衍生物在医药中的应用。

背景技术

聚乙二醇及其衍生物作为蛋白药物的修饰剂已经在生物技术领域得到了广泛的应用，其修饰后的蛋白复合体具有低毒、低免疫原性、生理半衰期长等优势，在许多批准药品中广泛被使用，如PEG-intron^，一种α-干扰素与聚乙二醇的键合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。

聚乙二醇醛基活性衍生物作为对蛋白质、多肽末端氨基的定点修饰材料，应用较为广泛，目前普遍应用的是醛类衍生物主要集中在丙醛及以上的醛类衍生物。乙醛类化合物虽然具有较高的反应活性，但是通常的结构，如：

这种结构由于旁侧的烷氧基存在，促使烯醇负离子的生成，使缩合反应容易进行。在制备和储存中极易发生羟醛缩合反应而导致副产物，产品质量和储存使用均难以得到有效控制，在国内外未得到很好的开发和利用。

本发明用酰胺键取代了烷氧基类型的基团，使乙醛类衍生物具有了较高的稳定性，产品质量和稳定性得到大幅度提高，和蛋白质的连接也较为顺利。极大的提高了醛类聚乙二醇衍生物的应用领域。

本发明所提供的一系列聚乙二醇(PEG)乙醛衍生物克服了醛类聚乙二醇在乙醛类衍生物的合成障碍，并且其优异的反应活性使其可以替代现有的醛类产品，可以有效的提高相应药物的稳定性和生物降解特性。

发明内容

本发明提供了一种通式I的化合物：

其中，

所述的PEG是分子量为150～60,000的聚乙二醇聚合物或其衍生物，所述的聚乙二醇聚合物或其衍生物具有分支、直链、星形或树形的结构；

所述的X是选自由O、C_1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基组成的组的连接基团；

所述的Y是聚乙二醇聚合物或其衍生物的一个或多个末端基团，所述的Y可以相同或不同，选自H，RO或者靶向性基团，其中，所述的R为含有1-12个碳原子的烷基、环烷基或者芳烷基。

直链聚乙二醇(PEG)的结构通式如下所示：

其中：n为任何整数，表征其聚合度。

直链聚乙二醇有两个末端羟基，当一端羟基被一个惰性基团取代，则称聚乙二醇的一端封端。其结构通式如下所示：

其中：

R’为H、C_1-12烷基、环烷基或芳烷基；

n为任何整数，表征其聚合度。

R’为低级烷基时，R’可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R’为环烷基时，R’优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)，其他聚乙二醇类似物或聚乙二醇共聚物也可用于此发明应用。

对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300～60,000道尔顿，这相当于n为大约6～1300。更优选为，n为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数n表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。

根据本发明的优选实施方案，直链聚乙二醇(PEG)乙醛衍生物可以具有以下通式的结构(Ia)：

聚乙二醇衍生物除直链结构以外，还可以有分支结构，此时，本发明的化合物可以表示如下：

其中：

R”为中心分支原子，选自C或N，或其他原子；

X₁，X₂为连接基团，所述的X₁和X₂可以相同或不同，分别选自由O、C_1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基和氨基甲酸酯基组成的组；