[发明专利]注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法，该乳剂可用于各种原因引起的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。

技术背景：

尼莫地平(nimodipine，NIM)，化学名为：1-甲基乙基-2-甲氧乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，分子式：C₂₁H₂₆N₂O₇，分子量418.5。

尼莫地平是一种临床上广泛应用的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是目前心脑血管常用药。正常情况下，平滑肌的收缩依赖于Ca²⁺进入细胞内，引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca²⁺进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤(张石革，孙定人.新药临床药理与应用手册[M]，化学工业出版社：250～252)。但本品的理化性质决定了它在制剂过程中的难度。本品性质如下：淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶(2.3μg/ml，25℃)，因此在制剂制备、体内吸收等方面均存在着很大的难点。

目前临床上尼莫地平多以口服片剂、胶囊剂给药，生物利用度极低，且有较强的肝首过作用，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5％～13％和3％～28％。该药的生物半衰期也较短，约1.5～2.0h，患者须频繁给药，这种情况下，不仅使用不方便，而且血药浓度较低，容易出现“峰谷”现象，因此大大降低了该药的有效性。而注射液则多用乙醇等有机溶剂增溶，使用时需用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注，很不方便，由于尼莫地平必须以1～2mg/h的速度慢速滴注，滴注10mg药物就需要至少5小时，而众多试验还表明尼莫地平输液在与葡萄糖或生理盐水混合滴注过程中易出现析晶现象，而且长期使用含较高浓度乙醇的制剂会对病人血管产生刺激作用，大大降低了病人的顺应性(张桂芳，朱家壁，庄妍，等.尼莫地平纳米脂质体制备工艺及处方优化研究I[J]，中国药科大学学报，2003，34(1)：25～28)。另外有人用环糊精将其制成包合物，但环糊精用量大(至少大于30％)，也已经超过了安全范围。尼莫地平另外一个缺陷是遇光不稳定，因此，无论是在制剂制备过程中、贮存过程中，还是在临床应用过程中都要求避光。

脂肪乳是一种具有膜亲和性和通透性制剂，同时它还是一种给药载体。通常情况下是将药物溶解于某种油性溶剂中作为油相，水相和油相再在适当辅料的作用下，通过特殊的工艺条件形成能够静脉注射的脂肪乳剂，当药物包入脂肪乳的乳滴中时，不仅降低了药物的毒副作用，提高了药物的生物利用度，还具有了一定程度的长效缓释和靶向作用。

脂肪乳本身是一种能量补充药，是静脉营养的组成部分之一，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。

现将尼莫地平通过一定的手段制备成冻干乳剂，解决了其水不溶性和光不稳定性两大难题。现有技术中未见有关于尼莫地平冻干乳剂及其制备方法的相关文献报道。

发明内容：

本发明的目的之一是提供一种注射用尼莫地平冻干乳剂，它既能避免使用较高浓度的乙醇增溶，降低了其对病人血管产生的刺激作用，又能避免与生理盐水混注过程中产生的析晶和沉淀现象，因此大大提高了患者的顺应性。

本发明的第二目的是提供一种制备注射用尼莫地平冻干乳剂的方法，其制备工艺简便、可靠，便于工业化，同时使药物含量更加可控，提高了药物及辅料的稳定性。为广大患者提供了更安全、稳定、有效的冻干乳剂。

本发明所述注射用尼莫地平冻干乳剂，其组成包含活性成分尼莫地平，还包括油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中以质量体积百分比计算，它们分别为：

尼莫地平            0.001～0.2％

油性溶剂            0.5～30％

乳化剂              0.1～5％

冻干保护剂          5％～40％