[发明专利]注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种伊曲康唑的冻干乳剂及其制备方法，该乳剂用于治疗曲霉病、念殊菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病等系统性真菌疾病。

技术背景

伊曲康唑(intraconazole)是一类三唑类广谱抗真菌药，对念珠菌属及其它酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱抗真菌活性，体外实验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌活性。抗菌谱相似于酮康唑，但作用较强。临床上主要用于浅表真菌感染，如体癣、股癣、头癣、甲癣，其疗效优于灰黄霉素。也可用于肝部和深部真菌感染。对组织胞浆菌、类球孢子菌、芽生菌、念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌等感染有良好作用。伊曲康唑较酮康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一，毒性更低，疗效更强，伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药物，它不仅能有效的控制病情，而且能用于长期维持治疗。

伊曲康唑的分子式为C₃₅H₃₈C₁₂N₈O₄，分子量705.64，是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。为白色至微黄色粉末，在水中几乎不溶(≤1μg/ml)，在乙醇中微溶(≤300μg/ml)，易溶于二氯甲烷，具有高脂溶性。此外伊曲康唑显弱碱性，其pKa为3.70，在低pH值下如在胃液中几乎完全电离。伊曲康唑的胶囊剂和口服液已经分别于1992年和1997年经美国FDA批准问世，但口服制剂生物利用度较低。为解决伊曲康唑不溶于水的困难，药学家采用羟丙基β环糊精作为增溶剂，即利用其结构的特性将伊曲康唑的分子包裹成圆柱型，其外侧是亲水性的基团，内侧为疏水性，从而使伊曲康唑与水分子相互融合而溶解。此包合物制成的注射液呈无色或微黄色澄清溶液，pH为4.5，每支25ml含伊曲康唑250mg，于1999年4月1日，经美国FDA批准上市，商品名为Sporanox。伊曲康唑注射液的问世给治疗系统性真菌疾病增加了新的选择，而且提高了药物的生物利用度。

但伊曲康唑注射液的毒理学研究——药理安全性、长期毒性、致突变性、致癌和生殖毒性等临床前研究显示：小剂量的HP-β-CYD对人体无特殊毒性，但大剂量给药时，HP-β-CYD的主要靶器官是泌尿道，伊曲康唑的主要靶器官是肾上腺。HP-β-CYD和伊曲康唑均有的靶器官为肝脏和单核巨噬细胞系统。当给啮齿类动物有母体毒性剂量的伊曲康唑时，显示出了胚胎毒性和致畸作用。另外，在静脉给药时，HP-β-CD通过肾小球滤过清除，这无疑给病人的肾脏增加了较大负荷，这也提示当肾损害的病人肌酐清除率＜30ml/min时，绝对不得使用伊曲康唑注射液。

另外，根据伊曲康唑注射液的静脉给药方案：开始两天每次200mg，每天两次；从第三天起每次200mg，每天一次。伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml 0.9％氯化钠注射液稀释，否则伊曲康唑可能会产生沉淀。使用时必须将安瓿中的25ml伊曲康唑注射液(含主药伊曲康唑250mg)全部注入到0.9％氯化钠注射液静脉滴注袋中，后者专用于伊曲康唑注射液稀释用，不得使用其他袋子，使用附带的伊曲康唑注射液延长管，伊曲康唑注射液不得与其他药物或液体同时使用。此时的输液袋中应包含了25ml伊曲康唑注射液和50ml 0.9％氯化钠注射液，将滴速调到1ml/分钟(大约25滴/分钟)。在大约1小时的时间里将60ml溶液滴入患者体内。滴入60ml后停止静滴，标明已经滴入200mg伊曲康唑。实际用量只用了备用量的80％，这必然造成了很大浪费，再加上伊曲康唑价格昂贵，这就更为给患者增加了经济上的负担。

脂肪乳是一种具有膜亲和性和通透性制剂，同时它还是一种给药载体。通常情况下是将药物溶解于某种油性溶剂中作为油相，水相和油相再在适当辅料的作用下，通过特殊的工艺条件形成能够静脉注射的脂肪乳剂，当药物包入脂肪乳的乳滴中时，不仅降低了药物的毒副作用，提高了药物的生物利用度，还具有了一定程度的长效缓释和靶向作用。

脂肪乳本身是一种能量补充药，是静脉营养的组成部分之一，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。

发明内容