[发明专利]一种哒嗪酮类钙增敏强心剂扩血管效应的新用途

说明书

本发明涉及化学药物领域，具体地说是发现一种具有钙增敏强心效应的6-[4-(4’-吡啶)氨基苯]-4，5-二氢-3(2氢)哒嗪酮〔6-[4-(4’-pyridyl)amino-phenyl]-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinoe)，即MCI-154具有扩血管效应，有希望成为扩血管治疗的新型药物。

VSM舒缩功能调控是复杂的动态变化过程，根据是否需要或伴随细胞内Ca²⁺浓度的升高，可将血管平滑肌(VSM)收缩分为Ca²⁺-依赖性和Ca²⁺-非依赖性两种机制。

Ca²⁺-依赖性VSM收缩机制以Sobieszek学说为代表，该学说认为：Ca²⁺在VSM舒缩功能调节中起有决定性作用，即血管平滑肌细胞(VSMC)胞浆内游离Ca²⁺浓度[Ca²⁺]_i升高，与钙调蛋白(CaM)结合，激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，使肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化，活化肌球蛋白Mg²⁺-ATP酶活性，从而使VSM收缩；反之，当[Ca²⁺]_i降低时，CaM与MLCK解离，MLC失活，肌球蛋白轻链在其磷酸酶(MLCP)作用下脱磷酸，致VSM舒张(Aless D，et al.Eur J Bio Chem.1992；210：1023-1035)。

正常情况下机体VSMC内Ca²⁺浓度([Ca²⁺]_i)处于动态平衡状态，即钙稳态(Calcium Homeostasis)，表现为胞外[Ca²⁺]_i约为胞内数十万倍以上。钙稳态的形成与维持有赖于胞外Ca²⁺内流、胞内Ca²⁺释放以及Ca²⁺外排出细胞和内贮入Ca²⁺库的动态平衡。

VSMC胞外Ca²⁺主要通过细胞膜上电压依赖性Ca²⁺通道(PDC)和受体操纵性Ca²⁺通道(ROC)进入细胞，其中前者是Ca²⁺内流的主要途径，可被高K⁺所开放。后者可被配体与受体结合所活化，去甲肾上腺素等可通过这一途径诱发Ca²⁺内流，升高[Ca²⁺]_i，引起VSM收缩(Schuhmann K，et al.FEVS Lett.1994；341：208-212.Rind TJ.FEBS Lett，1990，268(2)：381-385)。

VSMC内的肌浆网是细胞内主要Ca²⁺贮存场所(即钙库)，可分为IP₃敏感性钙池和IP₃非敏感性钙池，二者为既有一定联系又保持相互独立的隔室(compartment)。苯肾上腺素(PE)及咖啡因(Caffeine)可分别活化IP₃敏感性和非敏感性钙池，引起钙释放，升高[Ca²⁺]_i，引起VSM收缩。

Ca2⁺-非依赖性VSMC收缩机制研究的重要进展是证实了早年提出的VSM收缩系统对Ca²⁺敏感性(Ca²⁺增敏或Ca²⁺失敏)的现象。这是一种不同与Sobieszek学说的不依赖于[Ca²⁺]_i升高和/或MLC磷酸化水平增加而引起VSM收缩的新理论。其基本内容是：在保持胞浆[Ca²⁺]_i一定和/或MLC磷酸化水平很低情况下，某些因素通过增加/减少收缩系统对Ca²⁺敏感性和亲和力而增强/减弱VSM收缩的现象。该机制与蛋白激酶C(PKC-ε)及其下游信号分子Calponin、Caldesmon等调控有关(Gong MC，et al.Proc Natl Acal Sci USA，1996，93；1340-1345.Menice CB，et al.J Bio chem 1997，272(40)；25157-25161.  Walsh MP，et al.Biochem-Cell-Biol，1996，74(4)；485-502)。