[发明专利]二醇聚合物－白介素－1受体拮抗剂偶联物及制备方法和用途

权利要求书

1.一种二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物，其特征在于，该偶联物为二醇聚合物共价连接于白介素-1受体拮抗剂的氨基或其组氨酸的咪唑基上的偶联物；

所述二醇聚合物共价连接于白介素-1受体拮抗剂的氨基的偶联物的结构通式为：[R-(O-CH₂-CH₂-)_n-(O-CH₂-CH₂-CH₂-)_m]_k-W-IL-1Ra

其中R为含1～6个碳原子的烷基；n和m为0～900的整数，n+m不小于45，k为1～4的整数，W为羟基、以酰胺键与二醇聚合物连接的氨基酸或1～6个碳原子的伯醇，IL-1Ra为白介素-1受体拮抗剂；

所述二醇聚合物共价连接于白介素-1受体拮抗剂的组氨酸的咪唑基上的偶联物的结构通式为：

其中R为含1～6个碳原子的烷基；n和m为0～900的整数，n+m不小于45，k为1～4的整数，W为羟基、以酰胺键与二醇聚合物连接的氨基酸或1～6个碳原子的伯醇，IL-1Ra为白介素-1受体拮抗剂。

2.按权利要求1所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物，其特征在于，所述的二醇聚合物的平均分子量为2000～40000道尔顿。

3.按权利要求1或2所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物，其特征在于，偶联物中二醇聚合物共价连接的白介素-1受体拮抗剂的氨基为白介素-1受体拮抗剂赖氨酸的氨基或氮末端的氨基。

4.按权利要求1或2所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物，其特征在于，所述的白介素-1受体拮抗剂为天然分泌型人白介素-1受体拮抗剂或基因重组型人白介素-1受体拮抗剂。

5.按权利要求3所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物，其特征在于，所述的白介素-1受体拮抗剂为天然分泌型人白介素-1受体拮抗剂或基因重组型人白介素-1受体拮抗剂。

6.一种权利要求1所述二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物的制备方法，其步骤如下：

1)二醇聚合物活化为末端具有醛基或N-羟基琥珀酰亚胺功能基的活性中间体；

2)然后将步骤1)得到的活性中间体与白介素-1受体拮抗剂反应，制得二醇聚合物共价连接在白介素-1受体拮抗剂氨基或组氨酸的咪唑基的偶联物；

所述二醇聚合物连接在白介素-1受体拮抗剂氨基的偶联物的结构通式如下：

[R-(O-CH₂-CH₂-)_n-(O-CH₂-CH₂-CH₂-)_m]_k-W-IL-₁Ra

其中R为含1～6个碳原子的烷基；n和m为0～900的整数，n+m不小于45，k为1～4的整数，W为羟基、以酰胺键与二醇聚合物连接的氨基酸或1～6个碳原子的伯醇，IL-1Ra为白介素-1受体拮抗剂；

所述二醇聚合物连接在白介素-1受体拮抗剂组氨酸的咪唑基的偶联物的结构通式如下：

其中R为含1～6个碳原子的烷基；n和m为0～900的整数，n+m不小于45，k为1～4的整数，W为羟基、以酰胺键与二醇聚合物连接的氨基酸或1～6个碳原子的伯醇，IL-1Ra为白介素-1受体拮抗剂。

7.按权利要求5所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物的制备方法，其特征在于，所述的二醇聚合物的平均分子量为2000～40000道尔顿。

8.按权利要求6或7所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物的制备方法，其特征在于，偶联物中二醇聚合物共价连接的白介素-1受体拮抗剂的氨基为白介素-1受体拮抗剂赖氨酸的氨基或氮末端的氨基。

9.按权利要求6或7所述的二醇聚合物-白介素-1受体拮抗剂偶联物的制备方法，其特征在于，所述的白介素-1受体拮抗剂为天然分泌型人白介素-1受体拮抗剂或基因重组型人白介素-1受体拮抗剂。