[发明专利]维生素E酯类衍生物固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及难溶性药物维生素E酯类衍生物、例如维生素E烟酸酯、醋酸酯及琥珀酸酯的固体分散体及其制备方法，其中优选通过溶剂挥发法制备粒度分布窄、平均粒径可控、能够提高疗效和高生物利用度的维生素E酯类衍生物固体分散体。

背景技术

维生素E烟酸酯(Tocopheryl Nicotinate，Vitamin E Nicotinate)是由两种人体所必需的重要维生素——维生素E和烟酸缩合而成的酯类化合物，是一种新型微循环活化剂，主要用于高血压症、高血脂症和末梢循环障碍的治疗。

维生素E烟酸酯能直接作用于血管壁，舒张周围血管，促进脑、皮肤、肌肉的血液循环，持久而稳定地增加血流量。对激肽酶引起的毛细血管通透性亢进有特异性抑制作用，并能抑制胆固醇的合成，防止胆固醇沉积于血管壁，促进胆固醇排泄。在临床上，维生素E烟酸酯广泛用于冠心病、高脂血症、脑动脉硬化、动脉硬化、脑震荡或脑创伤后遗症、中心性视网膜炎及血液循环障碍所引起的各种疾病；也用于脂质代谢异常、高血压和冠状动脉供血不全等。

由于维生素E酯类衍生物水溶性差，其胶囊体外溶出速率较慢，例如，以2％十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质时，维生素E烟酸酯三小时内仅能溶出30％。临床治疗过程中，患者口服后生物利用度较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。为此，提高维生素E酯类衍生物水溶性从而增加其溶出速率是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术中维生素E烟酸酯制剂中存在的问题，进而改进维生素E酯类衍生物、例如维生素E烟酸酯、醋酸酯及琥珀酸酯的在药物制剂中的溶出速率或溶出度。

因此，本发明涉及一种固体分散体，该固体分散体包括维生素E酯类衍生物、例如维生素E烟酸酯、醋酸酯及琥珀酸酯和作为分散剂的载体，其中载体与维生素E酯类衍生物的重量之比为0.5:1-10:1。

本发明还涉及一种药物组合物，其含有本发明上述的固体分散体和药学上可接受的载体。

本发明的另一目的在于提供所述维生素E酯类衍生物固体分散体的制备方法。

根据本发明，上述的作为分散剂的载体包括亲水性高分子材料或有机酸类。其中亲水性高分子材料包括PEG4000、PEG6000或PEG8000、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、糊精或微粉硅胶；有机酸类包括枸橼酸、琥珀酸、胆酸、卵磷脂或去氧胆酸。

根据本发明，固体分散体中载体与维生素E酯类衍生物的重量之比优选为1:1。

根据本发明，优选的维生素E酯类衍生物为维生素E烟酸酯、维生素E醋酸酯及维生素E琥珀酸酯，更优选维生素E烟酸酯。

根据本发明，优选的载体为微粉硅胶。

本发明进一步涉及维生素E酯类衍生物固体分散体的制备方法，其包括溶剂法、融熔法、研磨法等。具体来说，

(1)溶剂法，其步骤包括：称取维生素E酯类衍生物适量，加入无水乙醇溶解，将亲水性高分子材料加入上述溶液中，搅拌均匀，然后在减压条件下蒸发除去溶剂，真空干燥。粉碎过筛，得到维生素E酯类衍生物的固体分散体。

就溶剂法而言，优选的维生素E酯类衍生物、例如维生素E烟酸酯的原料溶液浓度为20％(w/v)、优选的温度范围在40～60℃、搅拌的转速为50～500rpm，优选80～200rpm。

(2)融熔法，其步骤包括：取维生素E酯类衍生物于50-60℃加热至完全熔融，加入一种或一种以上的熔点合适的药用亲水性高分子材料或有机酸，搅匀，继续加热至完全熔融，迅速冷却固化，粉碎过筛，得到维生素E酯类衍生物的固体分散体。

维生素E酯类衍生物固体分散体的制备方法还包括其它制备方法，例如研磨法等。

本发明所述的含有维生素E酯类衍生物固体分散体的药物组合物可以滴丸、片剂、胶囊或颗粒剂的形式存在，优选以胶囊形式存在。

通过将本发明制备的维生素E酯类衍生物、例如维生素E烟酸酯的固体分散体和现有技术中的固体分散体相比，维生素E酯类衍生物的存在状态得到改善，在药物吸收上具有很多优点。

例如，粒度分析结果表明：维生素E烟酸酯固体分散体的平均粒径达到50～70μm，粒径跨距小于3.0，粒径小，分布均匀。

DSC结果表明：维生素E烟酸酯在与微粉硅胶形成的固体分散体中其状态发生了变化。维生素E烟酸酯固体分散体的DSC曲线中未见维生素E烟酸酯融熔峰。根据维生素E烟酸酯固体分散体DSC曲线中吸热峰的变化，推断药物在固体分散体中的分散状态为无定形态。