[发明专利]PT－141和MT－Ⅱ的固相合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及PT-141及MT-II的制备方法。

背景技术

下式PT-141及MT-II主要用于在治疗性功能障碍、肥胖以及刺激皮肤产生黑皮素抵抗紫外线灼伤等方面的研究。尤其是在治疗性功能障碍方面，它们对男女患者都有效，弥补了现有西地那非等磷酸二酯酶抑制剂的一些不足。

在有关PT-141及MT-II合成方法的专利和文献[Blood，Christine H.，Shadiack et al.，Compositions and methods fortreatment of sexual dysfunction，US 6579968，2003；Al-Obeidi，F.；de L.Castrucci，A.M.；Hadley，M.E.et al.，Potent andProlonged Acting Cyclic Lactam Analogues of α-Melanotropin：Design Based on Molecular Dynamics，J.Med.Chem.，1989，32：2555-2561；Al-Obeidi，F.；Hadley，M.E.；Pettitt，B.M.et al.，Design of a New Class of Superpotent Cyclic α-MelanotropinsBased on Quenched Dynamic Stimulations，J.Med.Chem.，1989，111：3413-3416；Grieco，P.；Balse-Srinivasan，P.；Han，G. etal.，Preparation of ’side-chain-to--side-Ghain’cyclicpeptides by Allyl and Alloc strategy：potential for librarysynthesis，J.Pept.Res.，2001，57：250-256；Flora D.；Mo Huaping；John P.Mayer et a l.，Detection and control of aspartimideformation in the synthesis of cyclic peptides，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15：1065-1068]中，主要采用全保护策略，例如Trp侧链吲哚氮用甲酰基保护，His侧链咪唑氮用苄氧甲基保护；并且利用TFA/哌啶/Pd催化氢化的正交原则，使用Pd催化氢化的方法脱除对酸碱都不敏感的保护基，这些都导致肽合成成本较高。另外，在文献方法中，催化氢化易导致色氨酸生成2，3-二氢衍生物，从而降低收率。因此开发新的制备PT-141及MT-II的方法具有必要性。本发明中使用的缩写具有下面含义：

Ac     乙酰基

Arg    精氨酸

Asp    天冬氨酸

Boc    叔丁氧羰基

BOP    苯并三唑-1-氧-三(二甲氨基)磷六氟磷酸

Dnp    2，4-二硝基苯基

DBU    1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯

PyBOP  苯并三唑-1-氧三吡咯烷膦鎓六氟磷酸盐

HATU   1-[双-(二甲胺基)甲基鎓]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸盐

HBTU    2-(1H-苯并三唑-1-)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

TBTU       2-(1 H-苯并三唑-1-)1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

TPTU       O-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶)-N，N，N，，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

DCC        二环己基碳二亚胺

DIEA       二异丙基乙酰胺

NMM        N-甲基吗啉

HOBt       1-羟基苯并三唑

OtBu       叔丁氧基

Trt        三苯甲基

Tos        对甲苯磺酰基

Z          苄氧羰基

2-Cl-Z     2-氯苄氧羰基

His        组氨酸

Lys        赖氨酸

Nle        亮氨酸

Phe        苯丙氨酸，

RP-HPLC    反相高效液相色谱

Trp        色氨酸