[发明专利]水难溶性喹诺酮类化合物的注射剂及制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及水难溶性喹诺酮化合物如甲苯磺酸妥舒沙星(化学名：7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸对甲苯磺酸单水化物盐)和普卢利沙星(化学名：(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪荃]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸)的注射用制剂。

背景技术

甲苯磺酸妥舒沙星和普卢利沙星作为喹诺酮类化合物均表现为水难溶性，即在水中的溶解度达不到非肠道给药如注射剂的临床用药浓度。

发明目的

本发明目的是开发甲苯磺酸妥舒沙星和普卢利沙星的注射用制剂。本发明人经研究发现采用环糊精的包和方法能解决甲苯磺酸妥舒沙星和普卢利沙星的溶解度低问题。通过实验证明：环糊精系列化合物中以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)提高水难溶性喹诺酮类化合物的水中溶解度效果最佳。基于以上发现本发明现已完成。

本发明第一方面涉及一种注射用制剂，其包括甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星，羟丙基β-环糊精及药用载体或赋形剂，其中甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星与羟丙基β-环精精以包合物形式存在，且二者之间比例1∶1-5(重量比)。

根据本发明，其中注射用制剂指注射用水针及冻干粉针。

根据本发明，本发明中药用辅料或赋形剂举例讲：如骨架支持剂、抗氧化剂。骨架支持剂选自甘露醇、维生素C、尿素、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮或甘氨酸中的一种，或它们的混合物。抗氧化剂选自维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种，或它们的混合物。

根据本发明，本发明的甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星与HP-β-CD的包合物可如下制备：将甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星与部分HP-β-CD混合，加水充分混合搅拌；取适量被包和物置另一容器中加适量合适溶剂搅拌溶解。在电磁搅拌器上边搅拌边将被包和物溶液缓慢滴加入到另一部分HP-β-CD水溶液中，制备成甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星∶HP-β-CD＝1∶1～5澄清溶液。

进一步讲，使用上述方法得到甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星与HP-β-CD包合物可制备甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星注射液或注射用甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星。

制备本发明注射液可将甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星与HP-β-CD的包合物溶液在无菌条件下配成250ml输液(剂量可以是50mg、75mg、100mg、132mg、150mg)；制备无菌粉针注射剂举例讲可是任何一种药剂学上所说的喷雾或热风干燥粉针注射剂。对溶液进行冷冻干燥的冷冻干燥粉针注射剂(剂量同上)。在粉针剂中，对粉末进行X-粉末衍射时，应失去甲苯磺酸妥舒沙星或普卢利沙星晶体衍射峰。

具体实施方案

下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。

实施例1普卢利沙星注射剂及其制备

成份            用量/1000瓶(支)

普卢利沙星      132g

HP-β-环糊精    396g

碳酸氢钠        7.5g

EDTA-CaNa       10g

注射用水加至    3000ml

共制成          1000支

                                                 

                130mg/3ml/支

按上述量加入普卢利沙星和HP-β环糊精各132.0克和264克，加注射用水1500毫升，充分混合搅拌30分钟，另取HP-β环糊精132克加注射用水1500毫升溶解，在搅拌条件下将上述普利沙星与HP-β环糊精包和物缓慢加入，制备成普利沙星∶HP-β-CD＝1∶3澄清溶液。

加入EDTA钙钠10.0克，碳酸氢钠7.5克，调节PH至6.0。

加入0.2％(w/v)活性炭，25℃下吸附30分钟，脱炭过滤；所得粗滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。

将检验合格的半成品药液进行灌装。使用10ml西林瓶，每支灌装量在3.0ml左右进行调节。

压塞、轧盖。成品检验合格后进行保存。

实施例2普卢利沙星冻干粉针剂及其制备

成份             用量/1000瓶(支)