[发明专利]柠檬烯类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说是新的柠檬烯类似物及其制备方法，涉及合成所述的中间体及其制备方法，并且涉及所述柠檬烯类似物的应用。

背景技术：

d-柠檬烯是一种来源于植物的法尼基转移酶抑制剂，对多种肿瘤具有抑制和逆转作用(Crowell PL，Gould MN.Chemoprevention and therapy ofcancer by d-limonene[J].Crit Rev Oncol，1994，5(1)：1-22.)(Crowell PL，SiarAyoubi A，Burke YD.Antitumorigenic effects of limonene and perillyl alcohol against pancreatic.and breast cancer[J].Adv Exp MedBiol，1996，401(2)：131-136.)(Elegbede JA，Elson CE，Qureshi A，et al.Inhibition of DMBA-induced mammary cancer by the monoterpenes d-limonene[J].Carcinogenesis，1998，5(5)：661-664.)。该化合物毒性低、抗瘤谱广且同时具有癌症预防和癌症治疗作用，现已进入临床I期和临床II期试验(Vigushin DM，Poon GK，Boddy A，et al.Phase I and pharmacokinetic study ofd-limonene in patients with advanced cancer.Cancer research campaign phaseI/II clinical trials committee[J].Cancer ChemotherPharmacol，1998，42(2)：111-117.)。柠檬烯的疏水性强，不易进入肿瘤细胞，因而活性较低。对其代谢物及含氧类似物的研究表明，提高化合物的极性或水溶性有利于其抗肿瘤活性的提高(Pamela L，Crowell PL，Ren ZB，et al.Structure-activityrelationships among monoterpenes inhibitorys of protein isoprenylation and cellproliferation[J].Bioch Pharm，1994，47(8)：1405-1415)。

发明内容：

本发明以柠檬烯为先导化合物，在结构中引入极性基团，提高化合物的极性或亲水性，以增强其抗癌活性。目的在于提供一种结构新颖的柠檬烯类似物，并提供其制备方法，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找高活性的结构新颖的柠檬烯类似物，从而创制疗效更好的含杂原子柠檬烯类似物应用于新药。

本发明提供的柠檬烯类似物具有以下结构：

式I

其中：

X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；

Y代表C1-C20酰氧基；或者代表C1-C20胺基或C1-C20含有杂环的胺基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

优选地，本发明提供具有式I结构的柠檬烯类似物，其中：

X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；

Y代表任选地带有一个至几个取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的    哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

更优选地，本发明提供具有式I结构的柠檬烯类似物，其中：

1)X代表-CO-时，Y代表任选地带有一个至几个取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；