[发明专利]1－烯烃取代的N－(2,6－二甲基苯基)－2－哌啶甲酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法，和含有该衍生物的药物组合物以及其在制备局部麻醉药物中的用途。

背景技术

从上世纪五十年代起，现有技术中已有大量的1-烷烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺被报道，其中有些已成为临床常用的局部麻醉药，美国专利US 2,799,679报道了甲哌卡因，英国专利Brit869,978报道了布比卡因，美国专利US 4,695,576报道了罗哌卡因，美国专利US 4,180,712报道了左旋布比卡因。同经典的局部麻醉药利多卡因相比，这些化合物具有作用时间长、作用强等优点，已成为常用的局部麻醉药。但是这些已知的化合物毒性较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有局部麻醉作用的通式(I)所示的化合物，及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，

其中m，n各自分别为0～3。

本发明的另一目的在于提供一种制备本发明通式(I)所示化合物的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有治疗剂量的通式(I)所示化合物的组合物，以及，

本发明的目的还在于提供通式(I)所示化合物在制备局部麻醉药中的用途。

本发明的目的还在于本发明所述的药物组合物在制备局部麻醉药中的用途。

换言之，本发明特别涉及通式(I)所示的化合物及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，其中m、n各自分别为0～3。

本发明还涉及通式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

a)通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，其中X为离去基团，选自卤素原子或磺酸酯，优选卤素原子，更优选溴、碘原子；m、n各自分别为0～3；

        X-(CH₂)_m-CH＝CH-(CH₂)_nH

(II)                                  (III)

b)用光学异构体酸进行拆分。

本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的通式(I)所示化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及通式(I)所示化合物在制备局部麻醉药物中的用途。

由此可见，本发明涉及通式(I)表示的1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺衍生物及其水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐。本发明还涉及具有极好局部麻醉特性，并具有高度安全性的含有通式(I)所示化合物的药物组合物，

其中m、n各自分别为0～3。

已知的1-烷烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物具有很好的局部麻醉作用。本发明人发现1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物具有比已有药物更好的药理作用和更低的毒性。

具体实施方式

下例实施将更详细说明本发明，而不是从任何意义上限制其范围。

                        实施例1

          (S)-1-(丙烯-2-基)-N-(2，6-二甲基苯基)

               -2-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备

将(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(25g)、碳酸钾(20g)、N，N-二甲基甲酰胺(200ml)投入反应瓶中，搅拌，滴加烯丙基溴(15g)，约20分钟加毕，继续于室温搅拌2小时，冲入1L冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得白色固体27g。

将固体溶于200ml丙酮中，过滤，滤液加HCl-乙醇至PH＝2，析出固体，搅拌0.5小时，过滤，丙酮洗，烘干得白色固体25g，为本发明化合物1。

¹HNMR(D₂O)δ1.57～1.85(5H，m)δ2.17(6H，s)δ2.33～2.36(1H，m)δ3.07～3.10(1H，m)δ3.44～3.47(1H，m)δ3.78～3.79(2H，d)δ4.18～4.20(1H，m)δ5.56～5.60(2H，m)δ5.98～6.05(1H，m)δ7.10～7.11(3H，m)

                        实施例2

           1-(丁烯-3-基)-N-(2，6-二甲基苯基)