[发明专利]前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性肝炎的新用途

说明书

本发明涉及前列地尔脂微球载体注射液在制备治疗慢性肝炎适应症药物中的应用。

前列地尔(Alprostadil)是前列腺素(PG)系列中的一种，也称前列腺素E₁(以下简称PGE₁)，它普遍存在于人和动物的组织和体液中，是一种作用较强的生理活性物质，具有外周血管扩张、抑制血小板聚集、保护肝细胞和改善肝功能等作用。主要成份为前列腺素E₁，其化学名称为：(1R，2R，3R)-3-羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸其结构式为：

分子式：C₂₀H₃₄O₅

分子量：354.49

前列地尔(PGE₁)在国内临床应用于肝炎治疗，其临床疗效得到了广泛认可，对肝脏的保护作用得到了大量基础实验证实和临床应用支持。国家科委、卫生部曾组织了上海、北京、沈阳、重庆、天津等五地九所医院的专家在“七五”、“八五”期间对前列地尔粉针剂治疗重型肝炎进行了攻关及研究，取得了一定的疗效，并对此药进行了扩大再研究。但因为前列地尔粉针剂是水溶性，经肺一次灭活效价70％～95％，因此静脉滴注必须将剂量加大到100～400μg，而且前列地尔粉针剂的持续性差，只有2小时，所以需要持续静脉滴注。而患者不能耐受长时间、大剂量静脉点滴引起的严重血管疼痛而不得不终止此项攻关和研究。

由我公司生产的前列地尔脂微球载体注射液(Lipo PGE₁，商品名：凯时^)，是一种以脂微球为载体的靶向制剂，是将前列地尔包封入直径为0.2μm的脂微球中。脂微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，可选择性地在创伤部位、粗糙血管内壁、肿瘤及炎症部位蓄积，是新型药物靶向治疗载体。前列地尔经脂微球包裹后，具有以下剂型优势：

缓释性：使前列地尔经肺部灭活很少，半衰期明显延长，并控制药物在病变局部的释放，最大限度的发挥其效应。

靶向性：由于脂微球具有在病变部位聚集的特性，可以使前列地尔靶向聚集到病变局部，使病变部位的药物浓度高出正常组织的十至百倍。

高效性：由于具有缓释性和靶向性，只需要使用前列地尔粉针剂1/10的用药量就可以达到非常好的疗效。只需每日一次，每次一支(10μg)静脉滴注，治疗28天的显效率达86.11％。

安全性：由于有效地避免了药物产生全身作用，只在病变局部起效，且用药量很低，因此本药不良反应发生率很低，大大降低和克服了血管疼痛等一系列使用粉针剂时常见的不良反应，使患者可以耐受治疗。

为了进一步明确前列地尔脂微球载体注射液在治疗慢性肝炎方面的疗效，我公司进行了大量的临床前研究和临床试验。

临床前研究资料

我们委托中国医学科学院药物研究作对前列地尔脂微球载体注射液的保肝作用进行了药效学研究，结果表明：

提前三次或同时静脉注射前列地尔脂微球载体注射液40、80μg/kg对CCl₄引起的小鼠急性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。

提前三次或同时静脉注射前列地尔脂微球载体注射液40、80μg/kg对DL-半乳糖胺引起的小鼠急性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。

前列地尔脂微球载体注射液20、40μg/kg给药10次对BCG+LPS引起的小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用，可明显降低升高的ALT、AST水平并改善肝脏的病理形态变化，其保护作用随剂量的增加而增强。

前列地尔脂微球载体注射液80μg/kg连续注射45天能较显著降低慢性CCl₄引起的大鼠血清ALT和AST的升高，并能明显改善慢性CCl₄引起的肝脏病理形态变化。

临床研究资料

我公司于2003-2004年对前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性肝炎适应症进行了临床试验。分别在北京地坛医院、上海瑞金医院、浙江大学医学院第一附属医院及广东中山三院共四家医院进行，共入组慢性肝炎患者222例，其中试验组111例采用前列地尔脂微球载体注射液进行治疗，每天一支静脉注射，连续使用28天。试验组有效率达到86.11％。研究者认为前列地尔脂微球载体注射液治疗慢性肝炎安全有效。

试验设计：