[发明专利]一种制备多羟基环状硝酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多羟基环状硝酮的简便实用的制备方法。

背景技术

糖苷酶在生命体内扮演着重要的角色，它们参与了一系列重要的与糖轭合物有关的生物反应过程，如肠内的消化、糖蛋白的合成与分解、溶酶体(lysosomal)的糖轭合物的代谢等等，因此，它们与许多疾病密切相关。亚氨基糖已被证明是糖苷酶的有效抑制剂和治疗许多疾病的潜在药物[参见(a)Stütz，A.E.Iminosugars as GlycosidaseInhibitors：Nojirimycin and Beyond；Wiley-VCH：Weinheim，1999.(b)Asano，N.；Nash，R.J.；Molyneux，R.J.；Fleet，G.W.J.Tetrahedron：Asymmetry 2000，11，1645-1680.(c)Watson，A.A.；Fleet，G.W.J.；Asano，N.；Molyneux，R.J.；Nash，R.J.Phytochemistry2001，56，265-295.]。已经有许多亚氨基糖(如：NBDNJ，Miglitol)已经被开发成药物并且上市。

多羟基环状硝酮是制备亚氨基糖的有效中间体之一[参见：(a)Cicchi，S.；Marradi，M.；Vogel，P.；Goti，A.J.Org.Chem.2006，71，1614-1619.(b)Carmona，A.T.；Wightman，R.H.；Robina，I.；Vogel，P.Helv.Chim.Acta 2003，86，3066-3073.(c)Desvergnes，S.；Py，S.；Vallée，Y.J.Org.Chem.2005，70，1459-1462.(d)Holzapfel，C.W.；Crous，R.Heterocycles 1998，48，1337-1346.(b)Duff，F.J.；Vivien，V.；Wightman，R.H.Chem.Commun.2000，2127-2128.(c)Toyao，A.；Tamura，O.；Takagi，H.；Ishibashi，H.Synlett 2003，35-38.(d)Chevrier，C.；LeNouen，D.；Neuburger，M.；Defoin，A.；Tarnus，C.Tetrahedron Lett.2004，45，5363-5366.]，但是已报道的多羟基环状硝酮的制备方法产率不高，效率低下，不能大量制备，这些都严重限制了该领域的研究以及新药开发的进程。一种常见的多羟基环状硝酮结构如式I，其中R¹、R²和R³为甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基或对甲氧基苄基等。

(式I)

发明内容

本发明的目的是提供一种简便、实用的制备多羟基环状硝酮方法。

本发明所提供的制备式I结构的多羟基环状硝酮的方法，包括如下步骤：

1)将式II结构的半缩醛与O-甲基羟胺盐酸盐在碱性条件下反应，得到式III结构的甲基肟醚；

2)将式III结构的甲基肟醚与甲烷磺酰氯反应，得到式IV结构的甲磺酸酯；

3)将式IV结构的甲磺酸酯在酸性条件下释放出醛基，得到式V结构的醛；

4)式V结构的醛在碱性条件下，与羟胺盐酸盐作用，得到所述多羟基环状硝酮；

(式II)     (式III)    (式IV)     (式V)

(式I)

其中，R¹、R²和R³为甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、苄基或对甲氧基苄基等。

在上述反应过程中，碱可为有机碱或无机碱，常用有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化铵；常用无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氟氢化钾。

步骤1)所述式II结构的半缩醛可由糖进行制备，所述糖为木糖、阿拉伯糖、核糖和来苏糖等。制备方法可参考文献进行[(a)Barker，R.；Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609.(b)Tejima，S.；Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3004.]

步骤4)反应的溶剂为甲醇—水，乙醇—水，四氢呋喃，甲苯或者丙酮。反应的温度为0—100℃，反应时间为5分钟—2周。