[发明专利]从植物中选择性提取莽草酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种从植物，特别是从喜马八角中分离重要的制药中间体莽草酸(三羟环己烷酸)的方法。

背景技术

莽草酸(三羟环己烷酸)是一种具有高度功能化的六碳环和多个不对称中心的有吸引力的手性合成子。它的名字来源于日本花“Shikimi”，它从这种花中被首次分离出来。作为一种得自芳香族氨基酸生物合成的代谢中间体，莽草酸(三羟环己烷酸)已经成为合成用于治疗流感的神经氨苷酶抑制剂所必需的手性起始原料[J.Am.Chem.Soc.119：681(1997)；J.Org.Chem.63：4545(1998)]。莽草酸(三羟环己烷酸)也用于合成芳香族化合物的中间体，如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、p-氨苯甲酸或p-羟基苯甲酸。例如，酸催化的莽草酸(三羟环己烷酸)脱水，产生p-羟基苯甲酸(Ber.Dtch.Chem.Ges.24：1278(1891))，它是用于合成液态晶体聚合物所用的对羟苯甲酸酯和单体的关键前体。近来莽草酸(三羟环己烷酸)也一直用作合成分子的大组合物数据库的起始点[J.Am.Chem.Soc.120：8565(1998)]。它也是从磷酸烯醇丙酮酸到酪氨酸的生化途径中的一个关键中间体。莽草酸(三羟环己烷酸)也用作许多抗菌药、抗真菌药、除草剂的起始原料和作为营养剂。

莽草酸(三羟环己烷酸)及其衍生物是本领域所熟知的化合物，能根据已知的方法经过相应的金鸡钠酸衍生物，通过例如在吡啶中用POCl3脱水[Angew.Chemie 83，329(1971)；J.Am.Chem.Soc.95，7821(1973)；Chem.Ber.98，104(1965)]或者在吡啶中用SO2C12脱水[WO 98/07685]而制备。

专利号为6,130,354的美国专利描述了使用Vilsmeier试剂通过使金鸡钠酸及其衍生物脱水制备莽草酸(三羟环己烷酸)及其衍生物的方法。

一篇作者为Miles等人的发表于Isolation&Purification，Vol.2，pp，75-82，1994的题为“Recovery of Shikimic Acid Using Temperature-Swing ComplexationExtraction and Displacement Back Extraction”的文章，公开了从水溶液中移出莽草酸(三羟环己烷酸)的方法。该方法包括使用溶于正庚醇(n-庚醇)或正丁醇(n-丁醇)的三月桂胺溶剂提取，以及使用油酸从有机相中替换莽草酸(三羟环己烷酸)的向水中的反萃取。该文献致力于建立一种从发酵培养基中回收代谢酸的一般方法。

一篇题为“The Biosynthesis and Synthesis of Shikimic Acid，Chorismis Acid andRelated Compounds”，作者为Campbell等人的发表于Synthesis的(1993年2月，pp.179-193)的文章，教导除草甘膦外的化合物可以干扰莽草酸(三羟环己烷酸)途径。该文章也详细描述了葡萄糖衍生的莽草素途径和为化学合成莽草酸(三羟环己烷酸)而作出的各种艰难努力。

在一篇题为“Chemical Synthesis of shikimic Acid and Its Analogues”，作者为Jiang等，发表于Tetrahedron Report，Number449，Vol.54(1998)，pp.4697-4753的出版物中，详细公开了合成莽草酸(三羟环己烷酸)及其类似物的复杂而艰难的任务。与Campbell等人相同，Jiang等人也未能揭示本发明。

已知的化学合成莽草酸(三羟环己烷酸)的方法同时产生许多不希望的杂质或副产品，并从而导致低产量或低质量或二者兼低的莽草酸(三羟环己烷酸)。使用惯用的工业化学技术合成莽草酸(三羟环己烷酸)的困难，部分阻碍了使用莽草酸(三羟环己烷酸)来制备多种药学活性化合物。

莽草酸(三羟环己烷酸)具有多手性中心的复杂化学结构。用化学方法生产质量可以接受的莽草酸(三羟环己烷酸)所需的较高花费，使得由这些莽草酸(三羟环己烷酸)制得的药物产品非常昂贵。由于生产大量莽草酸(三羟环己烷酸)涉及到处理巨大数量的多种中间体，这也影响了生产效率。因而迫切需要开发廉价有效的从植物中分离具有药学上可接受质量的莽草酸(三羟环己烷酸)且易于商业规模使用的方法。