[发明专利]盐酸利多卡因局部成膜凝胶组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸利多卡因局部成膜凝胶组合物以及缓解局部机体组织疼痛中的应用。

背景技术

人体局部组织由于受割伤、擦伤、切口、烫伤、扭伤、劳损、挫伤以及口腔溃疡等引起的疼痛是人们日常生活中经常遇见的常见病。临床上通常用局部镇痛药物进行镇痛治疗，如利多卡因、苯佐卡因等局部麻醉剂。用于缓解这些疾病的局部用药物制剂通常为胶浆剂、凝胶剂、糊剂等，当以上这些制剂在皮肤或粘膜组织进行局部治疗时，由于治疗部位和周围组织的正常活动，如摩擦，汗液、唾液的分泌和冲洗会使这些药剂溶解和/或溶蚀，移位、脱落，以致消失。这些局部用药剂与治疗部位的接触时间通常都较短，在口腔粘膜的滞留时间一般不会超过15分钟，在皮肤表面不会超过30分钟，使得疗效明显降低。

人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)，通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类载药的局部成膜凝胶组合物形成膜黏附于机体局部，可提供一种持续释放药物的机构，从而提高疗效。有关这些成膜凝胶组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)所公开。

其中一类局部成膜组合物通常是用水溶性材料，如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成，例如USP5192802公开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质，其在患处的滞留时间很短，很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。

另一类可载有局部麻醉药的局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联，形成可生物黏附性的成膜凝胶，用于局部粘膜或皮肤组织的止痛。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成：1)羟丙基纤维素；2)无毒易挥发溶剂，如乙醇；3)酯化剂，如水杨酸和单宁酸(又称丹宁酸、鞣酸)；4)交联剂，如硼酸；5)药物，如局部麻醉剂苯佐卡因等。水杨酸和单宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯，羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果：①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP5906814的报道以及我们对USP5081158实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。

USP5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物，与USP5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后，用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物，其膜的柔韧性虽有所增强，但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短，如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3～4个小时。

其中，盐酸利多卡因(Lidocaine)是一类局部麻醉剂，局部应用后其有效成分可以穿透皮肤达到疼痛区域，阻断神经反射而缓减疼痛。若采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备盐酸利多卡因局部成膜凝胶，会使药剂与患处的保持时间较短，治疗效果较低。

发明内容

本发明的目的旨在解决上述现有技术中的问题，提供一种柔韧性、黏附性、抗磨损性更好以及作用时间更长的盐酸利多卡因局部成膜凝胶组合物。