[发明专利]一种用于结肠定位给药的在体交联包芯片

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种可用于结肠定位给药的包芯片。更确切地讲，本发明涉及一种压制包芯片形式的结肠定位给药系统，其中外层包衣具有在体交联能力，由果胶和高重量份钙盐组成。

背景技术

压制包芯片是在片芯周围通过压制成型的办法包裹阻滞衣层，起到延迟药物释放，使药物呈单脉冲释放的作用，主要应用于需延时给药的情况，如控制心血管疾病凌晨发作，或结肠定位给药以治疗结肠局部疾病。当用于结肠定位给药(Colon-specific drug delivery)时，通常以天然聚多糖为包衣阻滞材料，依赖回盲部菌群产生的酶类触发药物的释放(Sinha et al.Eur J Pharm Sci，2003，18：3-18；Vandamme et al.Carbohydr Polym，2002，48：219-231)。聚多糖之一的果胶，主要来源于可食用植物，具有很好的胶凝性质，在食品工业中主要用作凝胶剂与增稠剂，在医药行业可用作控缓释给药系统的载体(Li et al.Biomaterials，2003，24：3333-3343)。由于其使用安全，性能良好，业已成为一种药用辅料，收载于美国药典24版中，极具进一步在医药工业领域推广使用的价值。然而由于果胶为亲水性多糖物质，易于溶蚀，控制药物释放速率的作用不强。为达到较好的控缓释效果，常常需要大量的果胶作为骨架或包衣材料。比如，以USP果胶为材料制成的包芯片，外层包衣材料总用量达到约700mg才能获得较好的结肠定位释放效果(Ashford et al.J Control Release，1993，26：213-220)，因此最终制剂通常体积较大。设法进一步提高果胶的控缓释效果，减少其用量，已为有关领域需解决的技术问题。将果胶制成钙盐，可减少其水化速度与溶蚀速度，再应用于骨架型或压制包衣型片剂，可取得较好的控制药物释放效果(Rubinstein et al.PharmRes，1993，10：258-263；Rubinstein et al.Eur J Pharm Biopharm，1995，41：291-295)。然而果胶钙尚不是药用辅料，交联度亦不易控制，性质存在不稳定性，故难以推广使用。

已有技术(申请号：200610025389.0)中，提供了一种含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其基本作用原理为：果胶与钙盐以一定重量比混合，通过药剂学的通用技术手段如压片机压片法制成果胶/钙盐骨架；当该骨架体系遇水后，或在体内接触胃肠道生理体液后，水份渗透入骨架，果胶水化，同时钙盐溶解并释放钙离子；由于果胶分子带大量负电荷，可被二价的钙离子交联，而起到阻滞骨架溶蚀和药物释放的目的。在体交联体系以果胶/钙盐混合物取代果胶钙，可以方便地通过调节钙盐的加入量来调节果胶骨架的交联程度，调节药物释放；在达到相同控缓释效果的情况下，以大量的无机盐替代控释骨架材料，有助于减少其用量，降低成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种可用于结肠定位给药的在体交联包芯片。本发明涉及压制包芯片形式的结肠定位给药系统，其中外层包衣由果胶和高重量份钙盐组成，具有在体交联能力。

本发明所述的包芯片的基本构造是：以含药素片为核心，在其周围以压制法包裹包衣材料。其中的含药片芯为普通片，片芯重为70-130mg，具速释特征，适用于本发明，并无特异之处；突出的的区别于现有技术其他包芯片的关键在于：本包芯片的外层包衣阻滞材料为含高重量份钙盐的果胶/钙盐混合物，因此具有更好的结肠定位释放效果，体积、成本亦减少，更有利于临床推广应用。

本发明外层包衣中加入大剂量钙盐，通过在体交联过程加强果胶的阻滞释放效果，使之达到理想的结肠定位释药。

本发明的突出的技术特征为外层包衣的延滞释放时间，其影响因素主要包括包衣材料的用量和包衣层中果胶/钙盐比例。

实验结果显示，所述包衣材料的用量与最终产生的时滞呈正比，即用量越大，延滞释放效果越好，但用量太大时，难以被结肠菌群在短时间内降解，药物难以释放，无法体现结肠菌群触发释放的优点。本发明中包衣材料的用量介于100mg-700mg，优选为250mg-500mg。此处需声明的是所指包衣材料包括其中的钙盐。若以果胶/钙盐重量比为1/1计，则上述包衣材料用量中，果胶的用量仅占一半。

包衣材料中果胶/钙盐的比例介于5/1～1/3，优选为2/1～2/3。