[发明专利]类紫杉醇纳米制剂的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及类紫杉醇纳米制剂的一种新用途，可用于制备通过腹腔注射防治卵巢癌、胃癌等腹腔内淋巴道扩散的淋巴靶向治疗药物。

背景技术

卵巢癌是国内外妇科临床常见的肿瘤，死亡率居首位。一旦临床确诊时已有三分之二属于晚期，手术难以切除。复发和转移是影响其预后的主要原因。卵巢癌具有高度的淋巴结转移率，静脉化疗时，腹腔淋巴转移灶往往达不到有效的治疗浓度，且无法避免全身毒性。与卵巢癌具有相同腹腔内淋巴道扩散特征的肿瘤还有胃癌、直肠癌等腹膜腔转移肿瘤。

腹腔注射是治疗上述肿瘤，防治其复发、转移，巩固术后效果的一个重要给药途径。其优点在于：(1)腹腔内药物浓度明显高于外周血液药物浓度；(2)增加了病灶与药物的接触面与时间，有利于增强药效；(3)淋巴靶向制剂血浆药物浓度较腹腔用的传统制剂用药后浓度低，因而引起的毒副反应轻；(4)有效地控制腹水。但是，传统的腹腔注射制剂也有其局限性：(1)腹膜粘连使药物分布不均也影响疗效；(2)普通制剂药物进入病灶的深度也仅限于1～2mm；(3)药物在局部停留的时间较短；(4)腹膜吸收后，仅少量药物能从腹腔内渗透进入腹膜后淋巴结。后者据报道是卵巢癌等肿瘤细胞转移的主要病灶[杨孝军、王文福，卵巢癌淋巴结转移的解剖基础与临床意义.解剖与临床，2002，7(1-2)：52-54；刘爱民、徐耀红、王占东等，卵巢癌后腹膜淋巴结转移的临床观察，白求恩医科大学学报，1997，23(3)：295-296]。研究表明：利用毛细淋巴管具有吞噬大分子物质和颗粒物质的特征，将小分子量的抗癌药物通过物理吸附、包裹或化学链与大分子或颗粒物质相结合后注射，使其通过毛细淋巴管对颗粒物质和大分子物质的吞噬、包饮进入毛细淋巴管，然后通过淋巴引流，在淋巴结处机械滤过截留，达恶性肿瘤区域淋巴结转移灶内，这种对转移癌细胞行靶向化疗的治疗方式称为“淋巴化疗”。

类紫杉醇是指紫杉烷类化合物的总称，是一类具有二萜环母核结构的抗癌活性药物。包括紫杉醇、多西紫杉醇(多烯紫杉醇)及相应的衍生物，也包括各种化学修饰的活性前体药物。这些类紫杉醇药物对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多类肿瘤都有确切疗效。目前临床用的类紫杉醇注射剂，以聚氧乙烯蓖麻油和乙醇50∶50(v/v)增溶，给药后常存在严重的过敏反应、中性粒细胞减少等毒副作用，不得不加用糖皮质激素以减少不良反应的发生率。为此，对类紫杉醇类药物的剂型进行了诸多改良，公开号分别为CN1561987、CN1660073的专利申请公开了将类紫杉醇类药物包载于生物降解性高分子聚合物载体中制成纳米制剂，并发现其对于原位肿瘤的靶向性较好。然而，对于经淋巴道转移的肿瘤，特别是淋巴结、如腹膜后淋巴结转移灶的防治，仍是目前抗肿瘤治疗中一个棘手的问题，直接影响了诸如卵巢癌、胃癌、直肠癌等通常经淋巴道扩散的肿瘤的预后。

发明内容

本发明的目的即是解决上述课题，提供一种类紫杉醇纳米制剂的新用途，用于制备腹腔淋巴靶向化疗药物。

本发明人经研究后发现，类紫杉醇纳米制剂表面亲水性修饰和纳米粒子粒径是两个关键的部分。由于腹膜腔内巨噬细胞丰富，普通的纳米粒子进入后容易被吞噬并富集于肝、脾等处。而亲水修饰的粒子表面可有效地规避巨噬细胞的捕噬，从而有利于增加进入淋巴系统的机会。另一方面，纳米粒尺径也对淋巴摄取有重要影响。试验表明：平均粒径过小，＜100nm时，载药量大为减小，同时淋巴结滤过截留差，靶向效果也不理想。平均粒径过大，≥300nm甚至微米时，被巨噬细胞捕获的机会增加，肝脾聚集增加，进入毛细淋巴管的机会大为减少，从而淋巴靶向的效果也差；与此同时，粒径较大时造成腹膜粘连的风险也加大。故本发明类紫杉醇纳米制剂的粒子平均粒径选择在100～300nm之间。