[发明专利]一种叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐

说明书

技术领域：

本发明涉及化学领域，尤其涉及医药，特别是一种叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐。

背景技术：

还原型叶酸(FH₄)是嘌呤类生物合成和脱氧尿苷酸(dUMP)转化成胸苷酸(dTMP)过程中必需的一碳单位转运体。在这些生化反应中，还原型叶酸被氧化，经二氢叶酸还原酶(DHFR)再生为活性的还原型叶酸。

甲氨蝶呤(MTX)和类似化合物是公知的强烈地结合DHFR的药物，这些药物能抑制二氢叶酸还原成四氢叶酸，导致dTMP和/或嘌呤类缺陷，DNA合成中断，进而产生细胞毒作用，导致细胞死亡。这些药物已被研制成抗癌药物，而且目前作为临床药物占据了很重要的位置。Pemetrexed(MTA)是新近研究开发的多靶点的抗叶酸药物，通过抑制至少3种与叶酸代谢、嘌呤和嘧啶合成有关的酶包括DHFR胸苷酸合酶(TS)，甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)，对多种实体瘤有抗癌作用。

由美国普林斯顿大学E.C.Taylor教授研究小组与礼莱(Eli Lily)公司合作开发了多个抗癌药物，Lometrexol(DDATHF)它具有蝶啶环的基本骨架。但其作用机理与这类结构的药物不同，对二氢叶酸还原酶(DHFR)没有抑制活性，而主要是通过在嘌呤生物合成途径的初始步骤中抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的机理完成(医药化学杂志28，9149(1985))。

MTX主要通过叶酸拮抗作用抗癌，有较强的毒性，对实体瘤作用不大，还存在着肿瘤细胞对这种药的抗药性，因此不能获得满意的治疗效果。因此特别期望开发出新的作用机理对癌细胞显示出选择性毒性的抗癌药物。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐，所述的这种叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐要解决现有技术中抗癌药物有较强毒性、对实体瘤作用有限、肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性的技术问题。

本发明的这种叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐是下列通式(I)表示的化合物，

通式(I)

其中R＝OH、或NH₂、或OCH₃。

当R＝OH时，即：N-{4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

当R＝NH₂时，即：N-{4-[2(2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

当R＝OCH₃时，即：N-{4-[2-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮卓-6-基)]-乙基-苯甲酰基}-L-谷氨酸。

进一步，R还可以是或Cl或OCH₂CH₃

进一步的，所述的盐为钠盐、或者钾盐、或者其他适用的金属离子盐、或者铵盐、或者二乙胺盐、或者乙二胺盐、或者其他适用的有机胺盐。

本发明还提供了上述的叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐在制备治疗癌症的药物中的应用。

本发明还提供了一种制备上述的叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐的中间体，所述的中间体是具下列通式(II)表示的化合物，

通式(II)

其中R＝OH、或Cl、或NH₂、或OCH₃、或OCH₂CH₃；R’为低级烷氧基、或苄氧基、或谷氨酸酯。

进一步的，低级烷氧基选自甲氧基、或者乙氧基。

进一步的，谷氨酸酯选自二甲酯、或者二乙酯。

本发明还提供了一种制备上述的叶酸类似物及用于医疗的叶酸类似物的盐的中间体，所述的中间体是通式(III)表示的化合物，

通式(III)

其中R＝OH、或Cl、或NH₂、或OCH₃、或OCH₂CH₃；R’为低级烷氧基、或苄氧基、或谷氨酸酯。

进一步的，低级烷氧基选自甲氧基、或者乙氧基。

进一步的，谷氨酸酯选自二甲酯、或者二乙酯。