[发明专利]前列地尔纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品制剂领域，具体涉及含有扩血管成分前列地尔的纳米粒以及该纳米粒的制备方法。

背景技术

前列地尔(alprostadil)在60年代初就已经确定了它的化学结构为一个五碳环和两条侧链的廿碳脂肪酸的基本骨架。它是一种具有广谱生物活性的扩血管物质，通过调节腺苷酸环化酶和磷酸二脂酶活性促进细胞内环磷酸腺苷浓度增加，激活依赖环磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管扩张。抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，从而改善组织微循环状态。前列地尔属天然前列腺素(PE)类物质，具有广泛的临床应用。前列地尔能缓解心绞痛，减少心肌梗死的发生和心肌梗死面积。据报道，用前列地尔治疗冠心病，缓解心绞痛总有效率达92.4％，其中58.3％的患者心电图缺血征象恢复到正常或趋于正常。前列地尔可扩张冠状血管，增加心肌供血，对心衰有明显的治疗作用。亦广泛应用于心脏手术后并发的心力衰竭等症。此外，前列地尔还可用于治疗血小板血凝机制亢进，血液呈高凝状态导致的脑梗，以及由糖尿病并发症引起的微循环障碍。

目前，临床上前列地尔以注射剂(包括注射用冻干粉针)为主，它的主要缺点是药物在体内易失活，药效持续时间短，对注射部位有很强的刺激作用。为了解决这些问题，柳川明他等制备了一种新型制剂前列地尔脂微球载体制剂(最新医学.1983，38：1416-1426.)，商品名凯时，由于前列地尔受到脂微球的保护，减少了其在肺脏中的失活，从而延长了药效持续时间，减轻了其对注射部位的刺激作用。邓意辉等在专利(200410021253)中制备了用注射用油保护的前列地尔注射剂，也起到了延长药效，减少刺激的作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种由前列地尔为主要组成成份的前列地尔纳米粒。

本发明的另一目的是提供该前列地尔纳米粒的制备方法。

本发明所述的前列地尔纳米粒的组成成分(以重量份数计)为：

前列地尔：0.5-40份

载体材料：  5-100份

乳化剂：    0.1-50份

这里所说的载体材料选自聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙二醇与聚乳酸共聚物、聚乙二醇与乙交酯丙交酯共聚物、大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。

本发明所述的前列地尔纳米粒根据它的理化性质，工业生产规模等的具体情况有以下几种制备方法，具体如下：

1)将前列地尔溶于乙醇后，加入溶有聚合物材料的有机相中，同溶有乳化剂的水相制成O/W型乳状液，在加入大量水后，油相中的有机相先被水萃取后，有机相被蒸发除去，留下水相，原来的油滴逐渐变成聚合物和药物的纳米粒。

2)将前列地尔溶解到聚合物材料的非水溶液中，注入到搅拌的水相，使聚合物的溶解度降低形成纳米粒。

3)取DL-丙交酯/乙交酯共聚物混悬于水中，加入含前列地尔的丙酮和二氯甲烷，倒入搅拌(300转/分)的PVA水溶液中，有机试剂迅速扩散进入水相使有机相滴粒径减小而成纳米粒。

4)先取PLA与聚乙二醇单甲醚合成两亲性嵌段共聚物，将它与前列地尔溶于丙酮或其他有机试剂，蒸发得含前列地尔固体基材，干燥，搅拌加水，即得前列地尔纳米粒。

5)将PLA、前列地尔溶于丙酮中，缓慢搅拌下加入含PVA和高浓度盐的水相，由于水相含浓盐溶液使两相不混容，开始形成W/O型乳状液，继续搅拌下加入水相，发生相转换，形成O/W型乳状液。再加水，油滴中的有机试剂向水相扩散，形成纳米粒。

6)将前列地尔和类脂等溶于适宜的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入一定量的乳化剂水溶液，超声分散即可制得粒径小而分布均匀的纳米粒。

7)将前列地尔溶解于含有脂质的乙醇溶液或其他有机试剂，然后加入含有乳化剂的水相中，在高速剪切力(15000～20000转/分)的搅拌下形成初乳。将初乳于200～500个大气压下经高压乳匀机处理2～3次，即可得到所需的纳米粒。

8)将前列地尔和类脂溶于与水不互溶的有机溶剂中，加入到含有乳化剂的水相中乳化，挥发有机溶剂后，类脂在水相中沉淀形成纳米粒。

制备方法中的乳化剂选自聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、脂肪酸山梨醇、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、卵黄、海藻酸钠、胆酸钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物。