[发明专利]一种药物及其衍生物的制备

说明书

技术领域

本发明涉及双氟可龙衍生物的制备方法。尤其是涉及以化合物(I)为起始物料来制备双氟可龙衍生物(VI)。

背景技术

双氟可龙衍生物目前主要有双氟可龙，双氟可龙醋酸酯以及双氟可龙戊酸酯，这三个都是甾体药物，其中最重要的是双氟可龙戊酸酯。双氟可龙戊酸酯(Diflucortolone valerate)最早为先灵公司开发，本系列产品和传统的皮质激素类产品一样，具有抗炎止痒作用。其特点是属于高端皮质激激素类，目前主要用于皮炎湿疹，特点是能用于全身各处的皮肤。该品目前在国内没有相关产家生产，也没有相关进口产品上市。目前世界上英国药典有收载，国外已经开发出多种制剂产品，主要有膏剂和霜剂.

双氟可龙衍生物的合成方法在文献上记载比较简单，最早为先灵公司报道，其中合成方法文献有Arzneim.-Forsch.，26(7B)，1462-3(German)1976，DE 76-2617655 21 Apr 1976和DE 2617655 3 No V 1977，这些文献都是从双氟可龙为起始原料，在吡啶和戊酸酐中经过酯化反应一步生成双氟可龙戊酸酯。而双氟可龙合成方法文献报告是集中在20世纪六十年代，见于德国先灵公司申请DE1211194，以及其同族专利BE639708和US3426128，基本的工艺路线如下：

上面流程路线中选择的两个起始物料是16α-甲基-6α-氟-4-孕烯-11β，21-双羟基-3，20-酮和16α-甲基-6α-氟-1，4-孕二烯-11β，21-双羟基-3，20-酮，其来源可追溯到16α-甲基-4-孕烯-11β，21-双羟基-3，20-酮(16α-methylcorticosterone)，该物料是通过发酵得到。其后，1，2位双键引入使用生物脱氢法，然后其6位再上氟即可得到文献中的起始物料。

德国先灵公司的双氟可龙衍生物的合成方法随着甾体化学合成方法的进步，愈显得过于落后，颇有不足之处。首先该路线的基础是16α-甲基-4-孕烯-11β，21-双羟基-3，20-酮(16α-methylcorticosterone)的生物发酵，发酵技术较为复杂，较难掌握最佳。其次生物发酵的收率较低，分离困难，污染较大，工业化成本较高。

除了德国先灵公司相关报告，还有一篇西班牙专利Span.ES 473544 16 May 1979提到双氟可龙戊酸酯的合成，该工艺虽然采用全合成，但是工艺路线较为繁杂(如下路线图示)。起始物料为16α-甲基-6α，9α-双氟-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三羟基-3，20-酮，该起始物料成本本身较高，又经过了六步反应得到最终产物，路线繁琐，收率低，如果工业化，成本将特别高。

发明内容

本发明提供了一种改进的双氟可龙衍生物(VI)制备方法，在我厂自身甾体药物合成技术优势基础上，通过选择适当的中间体化合物(I)，解决了双氟可龙相关衍生物工艺路线上的多个难点问题，同时形成多个产品链条规模化成本优势。科技人员于较短的时间内在国内首次开发出该产品，同时成品质量达到了英国药典BP2004的标准。

化合物(I)                                         双氟可龙衍生物(VI)

R₁＝-H、-OH、-OCOR₂  R₂＝六个碳以内的烃基；

R＝-H、-OH、-OCOR₃   R₃＝六个碳以内的烃基

R、R₁可以相同，也可以不同

本发明提供化合物(I)在制备双氟可龙衍生物(VI)中的应用，化合物(I)包含了三类重要的中间体，并且它们之间相互转化关系和联系十分密切。