[发明专利]两亲性壳聚糖衍生物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于源于天然且可降解的壳聚糖两亲性壳聚糖衍生物的制备方法，以及以该衍生物制备成的水凝胶在内脏创伤修复和体表创伤修复中的应用。

背景技术

各种外科手术和机械性损伤造成内脏组织损伤、创面出血和术后粘连一直是临床急需解决的一个重大问题，目前研究或已经上市的产品大部分针对体内止血和防粘连方面，而具有内脏组织修复或者兼具以上三种作用的研究尚未有报道。开发合适的创伤修复材料是解决该问题的一个重要途径。

水凝胶是在水中溶胀并保持大量的水分而又不溶解的聚合物，高分子水凝胶是由高分子骨架、水、交联剂组成的三维体系，具有大分子量的复杂空间网状结构，具有良好的吸水性，生物相容性好，所以在生物医学工程领域得到了广泛的研究和应用，而生物可降解的水凝胶材料则成为该研究的最新方向。

已有的水凝胶无法满足内脏创伤修复的要求，表现在以下方面：创伤修复效果差、组织黏附性差、生物相容性不好、不能生物降解等多方面。而为了增强水凝胶的治疗效果，生长因子的应用成为了一种可能。(陈佳，罗成群.中国烧伤创疡杂志，2005，17(1)：74-76)

内脏创面组织再生依赖于生长因子，但外源性生长因子半衰期短，局部使用很快被稀释和代谢，在体表创伤使用时需反复大剂量使用，而且价格非常昂贵。特别是在内脏手术时，只能在缝合前使用一次生长因子，因此，需要开发如何使生长因子持续高效发挥作用是解决其体内应用的关键问题。(付小兵，程飚，盛志勇.中国修复重建外科杂志，2004，18(6)：508-512)

壳聚糖及其衍生物由于其优良的生物相容性和可降解性在生物医药领域已经得到广泛应用，对于壳聚糖的结构改性的研究很多，但主要涉及到亲水性衍生物方面，例如：N，O-羧甲基壳聚糖(CA Carolan，HS Blair.CarbohydratePolymer，1991，69：195-196)、O-羧甲基壳聚糖(LingyunChen，Yumin Du.Biomaterials，2004，25：3725-3732)、N-磺酸化(K.R.Holme，A.S.Perlin.Carbohydr.Res.1997，302：173-179)等等。两亲性壳聚糖衍生物有2-羟基-3-(对壬基苯氧基)丙基-羧甲基壳聚糖(隋卫平，陈国华，高先池等.高等学校化学学报，2001，22(1)，133-135)等，大部分两亲性衍生物其氨基端接的基团降解性差，有一定的微毒性，限制了其在体内的应用。

将水凝胶和生长因子复合后用于治疗体表创伤已经有报道，如表皮生长因子(Park JS，Yoon JI，Li H，et al.ArchPharm Res.2003 Aug；26(8)：659-65.)碱性成纤维细胞生长因子(付小兵，郭振荣，盛志勇，沈祖尧等.中华医学杂志，2002，03：35-52)、胰岛素样生长因子(Dunaiski Vera，Marshall Nick，Belford David A.Regulatory Peptides，2000，94：1-3)，但在内脏创伤修复方面的应用尚未见报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：用可生物降解的天然来源的壳聚糖为原料，进行化学结构修饰，使其形成具有两亲性的聚合物分子，即一端含亲水基，另一端含亲脂基并且仍可以在体内生物降解的聚合物，以适用于创伤修复，尤其作为生物相容性良好、无毒性的内脏创伤修复材料。

本发明要解决的技术问题还包括：研究的两亲性壳聚糖衍生物，制备成水凝胶，具有良好的组织黏附性和适宜的机械强度，用于创伤修复不仅可以促进创面愈合，还可以止血和防止术后粘连。

本发明要解决的技术问题还包括：研究的两亲性壳聚糖衍生物，制备成水凝胶可以和创伤修复相关的生长因子复合，用于更好地治疗创面。

为解决以上技术问题，本发明提供的技术解决方案为：

1、下述通式表示的N-酰基化-6-O-羧丙基壳聚糖

其中R＝-(CH)n，n＝8、10、12、14、16、18

上述N-酰基化-6-O-羧丙基壳聚糖，其特征在于：n＝8、10、12、14、16、18，优选n＝8和10；脱乙酰度为80-100％，优选93-98％；N-酰基取代度为20-50％，优选30-35％；6-O-羧丙基取代度为80-100％，优选95-100％。

前述N-酰基化-6-O-羧丙基壳聚糖的制备方法，其特征在于用以下方法制备：