[发明专利]使甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌对苯唑西林敏感的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明的领域是抗菌治疗组合物和方法，尤其是含有所选儿茶素的协同 组合(combination)对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus)(MRSA)的治疗。

发明背景

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和其他茶儿茶素以前已被用作抗菌 剂，并且该活性的例子在现有技术中是熟知的(如参见，Jpn.J.Bacteriol.(1991)； 46：839-845)。然而，要显示出显著的抗菌作用，剂量通常要非常高因此在 生理情况或体内一般达不到。Shimamura在美国专利5,358,713号中报道了 以相似的高浓度使用选择的儿茶素防止MRSA对另一个人转移。

为了降低某些抗生素药物的最小抑制浓度，将抗生素药物与某些儿茶素 相组合，并且有报道选择的儿茶素是阿米卡星、氯霉素和各种的β-内酰胺抗 生素的敏化剂，如Shimamura在U.S.5,807,564中所述。同样，有报道玫瑰 多酚能降低各种的β-内酰胺抗生素的最小抑制浓度(如参见，Microbiol Immunol.2004；48(1)：67-73.)。然而，至少对于某些儿茶素，有效浓度的 要求仍然相对高。在治疗MRSA传染的其他尝试中，选择的儿茶素也与特 异性的茶黄素化合物组合，如EP 0 761 226中所述生产抗菌组合物。但是， 关于某些儿茶素依然有同样的困难。对更多已知的选择的儿茶素的组合， Morree等在美国专利6,652,890号中公开了EGC和EC的混合物，它能有效 抑制表达NOX的赘生性细胞的NADH氧化酶从而治疗癌症。然而，在那个 参考文献中未报道该组合对细菌的作用。

在更多已知使用儿茶素作为抗生素药物的尝试中，各种的儿茶素进行化 学修饰如Stapleton等在WO 2005/034976中所述。当该修饰过的儿茶素与它 们未被修饰的相应成分相比提供了显著的抗菌效果时，合成和纯化增加了费 用，并且对人类给药还未被证明是安全和有效的。

因此，虽然消灭MRSA和/或使MRSA对各种的抗生素敏感的许多组合 物和方法在现有技术中是已知的，但是它们的全部或几乎全部有一个或多个 缺点。所以，仍需要对治疗和/或化学预防MRSA传染的改进药剂。

发明概述

本发明涉及发现当选择的抗生素已经与没食子酰化儿茶素(galloylated catechin)组合时，一些非没食子酰化的儿茶素(non-galloylated catechin)将增 强MRSA对选择的抗生素的敏感性。

在本发明主题的一方面，降低抗生素药物对金黄色葡萄球菌甲氧西林抗 性菌株的MIC(最小抑制浓度)的方法，包括使金黄色葡萄球菌与使抗生素药 物的MIC降低到第一个水平的有效浓度的没食子酰化儿茶素接触的步骤。 下一个步骤，确认非没食子酰化的儿茶素的应用进一步协同地将抗生素药物 的MIC从第一水平降低到第二水平，再下一个步骤中，在没食子酰化儿茶 素存在下，使金黄色葡萄球菌与使抗生素药物的MIC降低到第二水平的有 效浓度的非没食子酰化的儿茶素接触。

最优选，抗生素药物可以是特征为β-内酰胺抗生素(如，苯唑西林、甲 氧西林、青霉素)，四环素类抗生素，(如，四环素、四一霉素、差向四环素， 等)，和/或氯霉素型抗生素药物(如，氯霉素、dextramycin、1-脱氧氯霉素， 等)，没食子酰化儿茶素是ECG或EGCG，和/或非没食子酰化的儿茶素是 EC或EGC。根据特定组合，预期当金黄色葡萄球菌没有与没食子酰化儿茶 素接触时第一水平等于或少于抗生素药物MIC的50％，和/或当金黄色葡萄 球菌没有与没食子酰化儿茶素接触时第二水平等于或少于抗生素药物MIC 的5％。

在其它预期方面，当金黄色葡萄球菌没有与没食子酰化儿茶素接触时第 一水平等于或少于抗生素药物MIC的5％，并且当金黄色葡萄球菌没有与没 食子酰化儿茶素接触时第二水平等于或少于抗生素药物MIC的0.5％。所以， 至少有些例子中，金黄色葡萄球菌与浓度少于10微克/毫升的没食子酰化儿 茶素接触，和与浓度等于或少于50微克/毫升的非没食子酰化的儿茶素接 触。