[发明专利]用干扰素治疗肺病的方法

说明书

政府支持

导致本发明的一些研究由NIH科研基金R01 HL55791，K07 HL03030 和M01 RR00096提供部分支持。政府可能享有本发明的一些权利。

发明领域

本发明涉及用干扰素气雾剂治疗肺病的方法，用于气雾剂输送的一种 或多种干扰素制剂以及确定气雾剂沉积的方法。

背景

根据现行NAEPP/NIH指南，哮喘治疗的主要方式仍然是抗炎剂，其 中皮质类固醇是最有效的。但是，长期施用皮质类固醇会引起全身性的副 作用。而且，一些哮喘病患者对皮质类固醇有抗性。因此，需要针对过敏 性气道疾病中炎性反应的新药剂。

哮喘的免疫机理包括记忆性CD4⁺T辅助细胞的极化参与，以及分泌 二型(Th2)细胞因子(白介素(IL)-4，IL-5)的细胞的不平衡性。细胞 因子干扰素-γ(IFN-γ)是幼稚(naive)CD4⁺淋巴细胞分化成Th1表型所 必需的。

哮喘中的气道炎症特征为嗜曙红细胞和激活的CD4⁺T细胞数目增 多。哮喘涉及记忆性CD4⁺T辅助细胞的极化参与和分泌Th2型细胞因子 的细胞相对于那些分泌Th1型细胞因子的细胞的不平衡性。一些细胞因子 的产生增加以及组织嗜曙红细胞增多和IgE产生增加，所述细胞因子包括 2型细胞因子IL-4和IL-5、肿瘤坏死因子(TNF)-α和粒细胞-巨噬细胞集落 刺激因子(GM-CSF)。大部分气道炎症的细胞因子谱(profile)研究来 自小鼠哮喘模型。动物通常用卵清蛋白的抗原致敏并攻击后，发现产生抗 原特异性IgE、气道嗜曙红细胞增多和针对气雾剂抗原刺激的气道高反应 性。这些变化与Th2细胞因子增多和IFN-γ产生减少相关(Brusselle et al.， Am J Respir Cell Mol Biol，1995Mar；12(3):254-259)。

Th2细胞因子IL4在气道炎症中扮演重要角色，它可促进由B细胞到 IgE合成的同种型转换并诱导幼稚T细胞分化成Th2淋巴细胞。IL-4敲除 小鼠经气雾剂抗原攻击后在气道中不能产生特异性IgE、气道高反应性、 气道嗜曙红细胞增多或Th2细胞因子(Brusselle et al.，Am J Respir Cell Mol Biol，1995Mar；12(3):254-259)。在最初暴露于抗原而非在攻击过程中用抗 IL-4处理的野生型小鼠会抑制IL-5的产生和气道嗜曙红细胞增多，而在抗 原攻击过程中施用抗IL-4则不会抑制嗜曙红细胞增多，这表明IL-4对诱 导局部Th2反应是必需的(Coyle et al.，Am J Respir Cell Mol Biol 1995 Jul； 13(1):54-59)。

IL-10是由Th1和Th2淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞、肥大细胞、 角质形成细胞和嗜曙红细胞产生的细胞因子。IL-10通过下调不同细胞特 别是单核细胞的促炎性细胞因子的合成而作为抗炎性细胞因子发挥作用。 IL-10通过功能性抑制抗原呈递细胞(APC)来下调IL-5的产生(Pretolani et al，Res Immunol 1997 Jan)。IL-10对嗜曙红细胞功能的直接效果也已被 证实。低浓度的IL-10在降低嗜曙红细胞的CD4表达和加速细胞死亡方面 几乎和皮质类固醇的活性一样。GM-CSF是一种直接参与发炎组织中嗜曙 红细胞和中性粒细胞的归巢和激活的细胞因子。已经注意到在哮喘患者中 与正常对照相比，由PBMC产生的IL-10和肺泡巨噬细胞水平减少(Borish， L et al.，J Allergy Clin Immunol 1996 Jun；97(6):1288-1296；Koning et al.， Cytokine 1997 Jun；9(6):427-436)。在两个过敏性炎症小鼠模型中，滴注IL- 10可保护致敏的小鼠使其不发生气道嗜曙红细胞增多和中性白细胞增多， 可能是通过抑制IL-5和TNF-α实现(Zuany-Amorim et al.，J Clin Invest 1996:2644-2651；Zuany-Amorim et al.，J Immunol 1996Jul1；157(1):377- 84)。