[发明专利]苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合

说明书

发明领域

本发明涉及氨氯地平和贝那普利的组合治疗领域。

背景技术

在与心血管疾病对抗中，我们目前的武器库包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子通道阻断剂(CCB)。ACEI和CCB的组合治疗在治疗包括下述的多种病症中可以获得有效的协同效果：高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风和头痛。美国专利US 6,162,802(“所述′802专利”)描述了ACEI贝那普利和CCB氨氯地平的组合。

贝那普利可以作为盐酸贝那普利给药，其化学上确定为3-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基-(1S)-丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并二氮杂(benzazepine)-1-乙酸单盐酸盐(C₂₄H₂₈N₂O₅·HCl)。氨氯地平可以作为苯磺酸氨氯地平给药，其化学上确定为(R.S.)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐(C₂₀H₂₅ClN₂O₅·AC₆H₆O₃S)。盐酸贝那普利和苯磺酸氨氯地平的组合在美国作为用于口服给药的胶囊由Novartis以商品名销售。胶囊被配制成含有相当于2.5mg、5mg或10mg的氨氯地平游离碱的量的苯磺酸氨氯地平和10mg或20mg的盐酸贝那普利的四种不同强度，提供了下述可获得的组合：2.5/10mg、5/10mg、5/20mg和10/20mg。被标明用于治疗高血压。

所述′802专利教导“贝那普利和氨氯地平是物理不相容的物质。因此，如果将其加入单一剂型中，它们必须保持物理分离”第3栏，第48-50行。

本发明人出人意外地发现了制备包含氨氯地平和贝那普利的药物组合物的方法，其中不需要物理分离这两种药物组分。本文提供了这样的药物组合物和制备其的方法。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供了一种稳定的药物组合物，其包括贝那普利、其溶剂化物、酯或可药用盐，和氨氯地平或其溶剂化物、酯或可药用盐。该药物组合物是稳定的，即，在约75％相对湿度下，在约40℃，储存约3个月后，其包含相对于贝那普利不超过2.5％重量的(s，s)-二元酸和/或相对于氨氯地平不超过0.3％重量的杂质D。优选地，所述贝那普利是盐酸贝那普利，所述氨氯地平是苯磺酸氨氯地平。

在一个优选的实施方案中，所述贝那普利和氨氯地平彼此物理接触。

在另一个实施方案中，所述盐酸贝那普利为通过湿法制粒制备的，所述苯磺酸氨氯地平为通过干法加工制备的。

在另一个实施方案中，本发明提供一种方法，其包括如下步骤：通过湿法制粒制备贝那普利组合物；通过干法加工制备氨氯地平组合物；和使贝那普利组合物和氨氯地平组合物接触，得到组合的药物组合物。

湿法制粒优选地包括混合盐酸贝那普利与一种或多种优选地选自下述的药用赋形剂的步骤：预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮和微晶纤维素；加入制粒溶液，得到湿颗粒，其中所述制粒溶液包括水和任选地聚山梨醇酯80、聚维酮、或两者；干燥该湿颗粒，得到干颗粒；并研磨该干颗粒。

干法加工优选地包括过筛苯磺酸氨氯地平与一种或多种优选地选自下述的药用赋形剂的混合物的步骤：磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和胶态二氧化硅；和共混该混合物。

在一个实施方案中，干法加工进一步包括过筛一种或多种另外的药用赋形剂，优选交聚维酮和/或硬脂酸镁，和将所述另外的药用赋形剂和所述混合物共混。

在另一个实施方案中，所述方法包括包封该组合的药物组合物的步骤。

在一个实施方案中，本发明提供一种贝那普利组合物，其包括相对于总贝那普利组合物约5％重量至约20％重量的盐酸贝那普利、约15％重量至约20％重量的预胶化淀粉、约25％重量至约35％重量的乳糖一水合物、约10％重量至约15％重量的淀粉、约5％重量的交聚维酮、约15％重量至约25％重量的微晶纤维素、约0.1％重量至约2％重量的聚山梨醇酯80和约5％重量的聚维酮。