[发明专利]治疗酯酶调节的疾病的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及影响酯酶基因家族的酶活性的苯醌的全新杂环化合物。本发明涉及包含苯醌衍生化合物的药物组合物，制备对酯酶家族的基因所调节的疾病和病症有选择性活性的化合物及其药学可接受的盐、衍生物、异构体、多晶型物、溶剂化物。

发明背景

在许多发达国家和发展中国家，采用高脂肪含量、低纤维浓度的饮食，伴以低劳动强度、久坐式生活方式的趋势在升高。如此过量的摄入脂肪，伴以久坐式生活方式降低了脂肪向能量的转化，使得脂肪在体内多种水平的积累，其中包括体液、细胞和组织。因此，新陈代谢疾病(如超重或肥胖症)的高风险在稳定地提高，这些新陈代谢疾病可发展为如糖尿病、心血管疾病、新陈代谢综合症和高血压的相关疾病。

通常，患这些新陈代谢疾病，特别是超重或肥胖症的患者的一线治疗包括采用低脂肪饮食和有规律的锻炼。无论严格遵从该生活规则与否，随着疾病的发展，需要使用治疗性药物。

于是，已经开展了旨在开发安全、有效地预防和治疗由于体液、细胞和组织中脂肪积累的结果所造成的临床表现的药物的研究。因此，一直需要以某种方法在体内减少脂肪的吸收和积累。

防止或降低脂肪积累的一个方法是通过利用有助于在体内多种水平上消化和吸收脂肪的降低剂或抑制剂。属于酯酶基因家族的酶在脂质代谢、吸收和运输中具有核心重要性。

肝酯酶和脂蛋白酯酶是多功能的蛋白，其调节了脂蛋白和磷脂的结合，摄取、分解代谢和重塑。脂蛋白酯酶和肝酯酶分别在外周组织和肝脏中结合到内皮细胞的内表面时发挥作用。两个酶都参与了胆固醇逆向转运，其是胆固醇从外周组织进入肝脏从而排出体外或用于再循环的转移途径。已知肝脏酯酶和脂蛋白酯酶的遗传缺陷是家族性脂蛋白代谢疾病的原因。脂蛋白代谢的缺陷导致严重的新陈代谢疾病，其中包括高胆固醇血症、高脂血症和动脉硬化。

酯酶基因家族的酶参与了广泛的新陈代谢通路，范围包括脂质消化、吸收、脂肪酸摄取、脂蛋白运输，也参与了炎症反应(Wong Howard et al.2002，The lipase gene family，Journal of Lipid Research，Vol.43：993-999)。

胰酯酶是脂质代谢中的关键酶。胰酯酶由胰腺腺泡细胞合成，其被分泌到肠腔中协助长链甘油三酯脂肪酸的肠吸收(Verger，R.1984，PancreaticLipases In Lipases.B.Borgstrm and H.L.Brockman，editors.Elsevier，NewYork.83-150；Lowe，M.E.1997，Molecular mechanisms of rat and humanpancreatic triglyceride lipases.J.Nutr.127：549-557)。

已证实甘油三酯酯酶的作用是抗动脉粥样化，因为这些酶降低了血浆甘油三酯水平并促进HDL形成(Olivecrona，G.and Olivecrona，T.(1995)Curr.Opin.Lipid.6：291-305)。脂蛋白酯酶是负责体内甘油三酯分布和利用的主要酶。脂蛋白酯酶水解乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯。肝酯酶水解IDL和HDL中的甘油三酯，并负责脂蛋白的重塑。肝酯酶也作为磷脂酶发挥作用，水解HDL中的磷脂。

酯酶的成员在循环脂蛋白的代谢中发挥作用。肝酯酶参与HDL胆固醇的摄取(Olivecrona，T.et al.1993，Lipoprotein lipase and hepatic lipase.Curr.Opin.Lipidol.4：187-196)。其仅在肝脏中合成，并主要在肝脏中发现(Hixenbaugh，E.A，et al.1989，Hepatic lipase in the rat ovary.J.Biol.Chem.264：4222-4230)。