[发明专利]具有抗氧化、老年保护和抗局部缺血活性的物质及其制备方法

说明书

本发明涉及药物领域，即涉及新的生物活性化合物，尤其涉及具有抗氧化、老年保护(geroprotective)和抗局部缺血活性的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶与低级二羧酸所成的盐(化合物Ia-d)。化合物Ia-d显示了对脂质过氧化物氧化过程的抗氧化活性，其适于所有3-羟基吡啶衍生物。该性质允许设想，化合物Ia-d以及其类似物emoxypine(盐酸2-甲基-6-乙基-3-羟基吡啶)和mexydole(琥珀酸2-甲基-6-乙基-3-羟基吡啶)，可以用作眼科学中的医疗剂，也就是说，结膜下出血以及进入眼睛任何部分和组织中的眼出血、不同病因学的血管型视网膜病(包括糖尿病性、脉络膜视网膜营养障碍、视网膜中央静脉血栓形成与静脉分支)、并发的近视、营养不良型角膜炎和用于视网膜脱离症手术后强效光线影响下的角膜与视网膜的保护与治疗。此外，设想具有所表达的抗局部缺血活性的化合物Ic可能在心脏病学中用于治疗缺血性心脏病与动脉粥样硬化症。

也发现化合物Ic是脂质的光诱导的过氧化物氧化的有效抑制剂，该氧化被从老年人眼中分离的“老年色素”即脂褐质颗粒敏化，这表明化合物Ic能够使老年人体内蓄积的脂褐质颗粒的有毒活性失效，也就是具有老年保护作用。因此，设想可以将化合物Ic用于灭活脂褐质的毒性作用是可能的。目前普遍接受的脂褐质是导致老年性黄斑性视网膜变性发展的基本因素。老年性黄斑性视网膜变性属于60岁以上的人的最普遍的眼科疾病。根据统计学数据，导致全盲的该病影响了几乎30％65岁以上的美国人，并且患病的人的百分比随年龄快速增长。

已知用于眼中介质与组织的抗氧化保护的药物是含亲水性(hydrophylic)增塑添加剂的生物可溶性聚合物，并且包含作为药物的emoxypine与piroxydine的盐酸盐(RU 2070010，1993)。

已知有生物活性的食物添加剂“glutapiron”尤其具有老年保护活性，并且包含作为活性剂的2-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧基腈(dietoxycarbonile)-1，4-二氢吡啶-4-甲酰氨基)戊二酸的盐(RU95116403，1995)。

也已知尤其显示出抗局部缺血活性的N-(3-氯-1，4-naphtohynonyl)-2-谷氨酸的二钾盐作为药剂的用途。

与本发明最接近的现有技术代表琥珀酸2-甲基-6-乙基-3-羟基吡啶(mexydole)(M.D.Mashkovsky，“Pharmaceuticals”，第二部分，1993，Moscow，Medicine，第216页)，其有抗氧化与膜保护作用，通过加热2-甲基-6-乙基-3-羟基吡啶与琥珀酸的醇溶液1小时，制备该物质(SU 509047，1973)。

本发明的目的是提供新的物质，即具有抗氧化、老年保护与抗局部缺血性质的3-羟基吡啶家族的衍生物，其对眼组织不显示刺激性作用。

本发明的实质在于新的化合物，其代表药学上可接受的通式Ia-d的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶与低级二羧酸所成的盐，其具有抗氧化、老年保护和抗局部缺血的活性。

X是单键(化合物Ia，乙二酸盐，C₉H₁₁NO·C₂H₂O₄)；

X是CH₂(化合物Ib，丙二酸盐，C₉H₁₁NO·C₃H₄O₄)；

X是CH₂CH₂(化合物Ic，琥珀酸盐，C₉H₁₁NO·C₄H₆O₄)；

X是CH₂CH(OH)基团(化合物Id，苹果酸盐，C₉H₁₁NO·C₄H₆O₅)。

本发明的另一个目的是提供制备具有抗氧化、老年保护和抗局部缺血活性的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶盐的方法，该方法包括在60℃-100℃的温度下使摩尔数相等量的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶和二羧酸在低级醇的溶液中反应，然后用有机溶剂处理反应物质，并且在10℃-15℃保持2-5小时。

实施例1.2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶有机盐的制备

A).2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶乙二酸盐(Ia)的制备。