[发明专利]具有抗增殖活性的萘二甲酰亚胺衍生物

说明书

技术领域

本发明一般涉及萘二甲酰亚胺衍生物和相关组合物，其对靶细胞具有抗增殖活性，以及涉及它们用作治疗剂的方法。

通过引用的方式并入本文引用的所有文献的全部内容。

背景技术

有丝分裂是包括一系列细胞周期事件的细胞分裂过程，期中细胞核分裂形成两个新核，每一个新核包含亲代染色体的一个完整拷贝。最终两个核分离并形成母核和子核。

细胞周期事件的协调执行对通过分裂周期的有序发展和维持基因组的完整性是重要的[1]。与此协调的任何明显的偏差(gross departure)会导致与许多人类癌症相关的基因组不稳定性。

已知细胞协调部分地由称作检查点控制(checkpoint control)的应激响应通路(stress response pathway)赋予的，其确保如果某一事件被打断或者错误执行时细胞周期的后续阶段将不会被启动。

S期内主要由DNA复制检查点监视基因组完整性[2]。复制检查点的任务是察觉不完整的DNA复制并通过延缓有丝分裂程序作出反应[7]。复制检查点也有助于使停顿复制叉(stalled replication forks)维持在能够使其重新恢复DNA合成的状态[3]。

在酵母中，Mec1(与人ATM/ATR激酶同源)和Rad53(与人Chk2激酶同源)蛋白是复制检查点的相关因子(critical effector)。与酵母中的情况相似，磷酸肌醇3-激酶相关激酶(PIKKs)、ATM(毛细血管扩张性共济失调突变)和ATR(ATM-Rad3相关)是哺乳动物S期中重要的应激响应调节因子(stress response regulators)。

尽管已知DNA复制检查点对复制阻滞(replication block)作出反应而延迟有丝分裂，但还是相对缺少对此有丝分裂的抑制背后的分子机制的说明。最近证明出芽酵母细胞通过抑制后期促进复合物活化因子APC Cdc20的积累使其在S期不发生有丝分裂[4]。

能够干扰靶细胞有丝分裂程序的试剂可以用来引发细胞周期停滞和/或细胞凋亡(程序性细胞死亡)。这样的试剂可以用作治疗与靶细胞相关的疾病的治疗剂。

正常细胞具有数个用于应对可造成染色体失常的基因毒应激的检查点通路。癌细胞内的突变经常使这些检查点通路失效从而为癌细胞提供了增殖优势。这些通路中的细胞失效通常对引起基因毒应激的试剂具敏感性。这样的试剂可用作抗增殖试剂以停止、抑制或防止癌细胞的细胞增殖。

发明概述

本发明的第一个方面提供了药物组合物，其包括治疗有效量的通式(I)的化合物，以及其药学可接受的盐、单独的异构体和异构体的混合物，其与一个或多个药学可接受的载体混合：

其中

X，X’和X”独立为O或S；

Z是N或P；

R₃是任选的，并选自如下构成的组：任选取代的C_1-8烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6的炔基、任选取代的C_1-6的烷氧基、任选取代的C_1-6的硫代烷基、任选取代的C_5-10的芳基、任选取代的C_6-11的烷基芳基、任选取代的C_1-6的烷氨基、任选取代的C_1-6的烷基羰基、任选取代的C_1-6的烷基磺酰氨基(alkylsulfonamino)、任选取代的(C₁-C₆)烷基亚硫酰基(alkylsufinyl)、任选取代的C_1-6的烷基羰基氨基(alkylcarbonylamino)、任选取代的杂(C₄-C₁₀)芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、甲酸基和巯基；