[发明专利]5’－甲硫腺苷(MTA)在预防和/或治疗自身免疫疾病和/或移植排斥反应中的用途

说明书

发明领域

本发明主要涉及5’-甲硫腺苷(MTA)、其药物可接受的盐和/或前药在预防和/或治疗自身免疫疾病中以及在预防和/或治疗移植排斥中，尤其是在预防和/或治疗多发性硬化症(MS)中的用途。

发明背景

自身免疫疾病是严重的疾病，其引起重大的健康和个人问题，目前在工业化国家最重要的健康问题中居第四位。举例而言，多发性硬化症(MS)是与医疗保健紧密相关的自身免疫疾病，其引起显著的后遗症。类似地，作为自身免疫的一种特殊情况，移植排斥反应对那些接受移植的患者来说为严重的并发症，其中移植抗原特异性T淋巴细胞的活化导致对它们的排除，需要高额的个人和社会费用。

由于它们的特殊特征(机制和对治疗的应答)，自身免疫疾病形成了炎性疾病中的特定亚群。众所周知，炎性疾病为先天炎症主导的疾病或其中的治疗被设计成对抗先天炎症的疾病。但是，自身免疫疾病不同于炎性疾病之处在于通过适应性免疫(淋巴细胞)的炎症占优势；结果针对调节先天免疫的经典抗炎疗法对于治疗自身免疫疾病无效，这似乎是由于这样的事实，即为了控制自身免疫疾病的慢性活动，除了遏制局部炎症，还要通过免疫调节剂调节淋巴细胞活性。

治疗自身免疫疾病是严峻问题，因为很多疗法是针对症状的，并且改变疾病病程的那些疗法具有不完全的功效和副作用，还需要大量费用。对自身免疫疾病的控制一般是基于通过免疫抑制剂或免疫调节疗法对T淋巴细胞活化的调节；因而，经典的抗炎疗法是无效的。

目前，在治疗自身免疫疾病和移植排斥反应方面，倾向于使用三种类型的疗法，它们都集中于限制自身反应性T淋巴细胞的活化和作用：

a)一方面，通过短期或无限期地口服、皮下或静脉内推注的形式给予肾上腺皮质激素(例如，泼尼松、5’-甲基泼尼松、地塞米松和ACTH等)可能使这些疾病中的一些疾病缓解，尽管总是不完全的且具有显著的长期继发反应，这限制了它们的使用；

b)另一方面，通过口服或静脉内给予免疫抑制剂(例如环磷酰胺、米托蒽醌、methrotrexate、硫唑嘌呤和环孢霉素A等)改善了对很多这类疾病的控制，尽管具有潜在的、甚至是致命的副作用，这大大限制了它们的使用；以及

c)另一方面，给予免疫调节剂(例如干扰素β、干扰素α，醋酸格拉替雷、抗CD20或抗TNFa单克隆抗体等)改善了对这些疾病的控制，尽管是不完全的，并且由于它们是生物技术产品，具有惯常的副作用并需要高额费用。

因此，亟需获得新的疗法，其有效防止淋巴细胞活化并防止或减弱自身免疫疾病和移植排斥反应的活动，同时具有有限的继发反应。

现已发现5’-甲硫腺苷(MTA)可用于预防和/或治疗自身免疫疾病，以及用于预防和/或治疗移植排斥反应，尤其是用于预防和/或治疗多发性硬化症(MS)。

MTA是疏水的腺嘌呤硫-核苷，其中核糖的5’位羟基被甲硫基替换。在包括原核生物、酵母、植物和高等真核生物在内的所有细胞类型中都发现了低比例的MTA，并观察到其天然存在于所有的哺乳动物组织中。MTA是已知的分子，其在癌症控制以及再生和先天炎症方面具有非常多样的性质。

美国专利4,454,122公开了MTA作为抗炎、止痛和退热剂的用途；特别是MTA在治疗先天炎症中的用途。所述抗炎活性是通过抑制水肿、胸膜炎和异物肉芽肿模型中的先天免疫应答来分析的。既没有分析MTA在抑制淋巴细胞活化中的作用，也没有分析其在自身免疫疾病或移植排斥反应中作为免疫调节剂的作用。

也已经研究了MTA对癌症的作用。人们已广泛观察到，在很多恶性肿瘤细胞中MTAP(5’-甲硫腺苷磷酸化酶)活性缺失，并且在培养时，这些MTAP缺陷细胞分泌MTA，而不是代谢它。例如，国际专利申请WO2004/074325公开了在癌症治疗中使用抑制MTAP酶的化合物。在化学诱导的、在其中已观察到MTA水平降低的肝癌发生模型中，给予MTA诱导了剂量依赖的对肝肿瘤前病变和DNA合成的抑制。