[发明专利]制备光学活性顺式－2－羟甲基－4－(胞嘧啶－1’－基)－1,3－氧硫杂戊环或其药物可接受盐的工艺和方法

说明书

技术领域

本发明涉及制造光学活性化合物的领域，特别是光学活性氧硫杂戊环核苷的制备。

背景技术

所谓2-取代的-4-取代的-1，3-氧硫杂戊环化合物类别据发现具有强有力的抗病毒活性。特别是，这些化合物据发现能在T-淋巴细胞内长时间地起到HIV-1复制的强有力的抑制剂的作用，且细胞毒性副作用比技术上公知的化合物小。这些化合物，据发现，还具有抗3TC-耐受性HIV菌株活性。这些化合物还可用于预防和治疗乙肝病毒感染。

顺式-2-羟甲基-4-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫杂戊环可采用Mansour等人描述的方法制备，

″Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B VirusActivities and Toxicities of the Enantiomers of 2′-Deoxy-3′-oxa-4′-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro″，J.Med.Chem.，(1995)，Vol.38，No.1，pp.1-4，以及US 6,228,860or Nucleosides and Nucleotides，(1995)14(3-5)pp.627-735在此收入本文作为参考。

就典型而言，当要求化合物是单一对映异构体时，它们可通过手性HPLC(高性能液相色谱法)拆分2种顺式对映异构体的混合物，或者通过立体特异性合成由同分异构纯起始原料或任何方便的中间体来制取。有关公知技术的完整综述可见诸于J.Jacques的“Enantiomers，Racematesand Resolutions”，A.Collet&S.H.Wilen(John Wiley&Sons，1981)。替代地，化合物或任何方便的中间体可通过采用诸如胞嘧啶核苷脱氨酶的适当酶的酶拆分或适当衍生物的选择性酶降解来分开。例如可参见

Storer et al.，″Theresolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers ofcis-1[2(Hydroxymethyl)-1，3-Oxathiolan-5-Y1)Cytosine(BCH-189)：Equipotent Anti-HIV Agents″，Nucleosides&Nucleotides，12(2)，225-236(1993)。

另一种所谓通过形成非对映异构体化合物的拆分方法要求手性试剂的介入。不同于对映异构体，非对映异构体可具有使它们得以彼此分离的显著不同的物理化学性质。此种技术的一种变换方案涉及外消旋物质和光学活性、拆分酸或碱之间的非对映异构体盐的生成和分离。Pasteur首先报道了外消旋酸利用光学活性碱的拆分(Pasteur，L，C.RAcad.Sci.(1853)37p.162；Pasteur，L.，Ann.Chim(Paris)(1853)3，38p.437)。使用非化学计量数量的手性试剂的拆分方法由Marckwald在1896年做了研究并在后来被称为“半量方法”(Marckwald，W.，Ber.(1896)，29，p.42；Marckwald，W.，Ber.(1896)，29，p.43)。酒石酸通过其辛可宁盐的结晶的拆分方法由Marckwald做了改进，同时仅使用酒石酸盐生成辛可宁需要量的一半。该拆分基于非对映异构体之一与对映异构体之一的分离，而不是2种等量生成的非对映异构体盐的分离。当采用半量方法时，外消旋体部分地由光学活性拆分试剂中和。在Pope&Peachey描述的方法(Pope，W.J.，Peachey，S.J.J，Chem.Soc.(1899)75，p.1066)中，未被拆分试剂中和的多余外消旋体通过加入必要数量手性酸或碱(取决于拆分试剂是酸抑或碱)来中和。

发明概述

在一个方面，本发明涉及制备通式I或II的光学活性化合物的方法：

其中：