[发明专利]茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及新的生物活性化合物、使用放射性标记化合物诊断成像的方法和制备放射性标记化合物的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种渐进的神经变性病症，其特征是认知下降、不可逆的记忆丧失、定向障碍和语言障碍。AD脑切片尸检显示有大量由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽构成的老年斑(SP)和许多由高度磷酸化τ蛋白的细丝形成的神经原纤维缠结(NFT)(近期的综述和其它引证参见Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology of Alzheimer′s Disease and Related Disorders，″inCerebral Cortex：Neurodegenerative and Age-related Changes in Structureand Function of Cerebral Cortex，Kluwer Academic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau and CytoskeletalPathology in Alzheimer′s Disease，″Alzheimer′s Disease，Lippincot，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。

淀粉样变是特征在于各种不溶性纤维蛋白(fibrillar protein)在患者组织内积聚的病症。淀粉样蛋白沉积物(amyloid pdeposit)如下形成：淀粉样蛋白聚集，然后聚集体和/或淀粉样蛋白进一步组合。β-淀粉样蛋白(Aβ)肽聚集体在脑内的形成和积聚是AD发生和发展的关键因素。

除了淀粉样蛋白沉积物在阿尔茨海默病中的作用外，已证实在诸如以下的疾病中存在淀粉样蛋白沉积物：地中海热、穆-韦综合征、自发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年性淀粉样变、淀粉样蛋白多神经病、具有淀粉样变的遗传性脑出血、唐氏综合征、痒病、克-雅病、苦鲁病、格-施-沙综合征、甲状腺的髓样癌、孤立性心房淀粉样变性(isolated atrial amyloid)、透析患者内β₂-微球蛋白淀粉样蛋白、包含体肌炎、肌萎缩疾病中的β₂-淀粉样蛋白沉积物和胰岛II型糖尿病胰岛素瘤。

淀粉样蛋白肽Aβ_1-40和Aβ_1-42的纤维状聚集体是源自见于AD患者老年斑和脑血管淀粉样蛋白沉积物中的淀粉样蛋白前体蛋白的主要代谢肽(Xia，W.等人，J.Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.97：9299-9304(2000))。治疗该疾病的目标的防止和逆转Aβ斑形成(Selkoe，D.J.JAMA 283：1615-1617(2000)；Wolfe，M.S.等人，J.Med.Chem.41：6-9(1998)；Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，Trends Pharmacol.Sci.21：161-163(2000))。

家族性AD(FAD)由A前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因多处突变引起(Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology ofAlzheimer′s Disease and Related Disorders，″in Cerebral Cortex：Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function ofCerebral Cortex，Kluwer Academic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau and CytoskeletalPathology in Alzheimer′s Disease，″Alzheimer′s Disease，Lippincot，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。