[发明专利]4－环烷基取代的四氢喹啉衍生物及其作为药物的用途

说明书

本申请涉及新颖的四氢喹啉衍生物，涉及其制备方法，涉及其单独及其组合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备药物的用途，特别是作为胆甾醇酯传送蛋白(CETP)抑制剂用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血脂、高胆甾醇血症和动脉硬化。

由动脉硬化引起的冠心病是现代社会中导致死亡的一种主要原因。在多种研究中，已经表明，HDL胆甾醇的低血浆浓度是动脉硬化发展的重要风险因素[Barter和Rye，Atherosclerosis 121，1-12(1996)]。除了LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)之外，HDL(高密度脂蛋白)也是一类在血液中主要用于运送脂肪的脂蛋白，所述脂肪比如，例如为胆甾醇、胆甾醇酯、甘油三酸酯、脂肪酸或者磷脂。高LDL胆甾醇浓度(＞160mg/dl)和低HDL胆甾醇浓度(＜40mg/dl)都显著促进动脉硬化的发展[ATP III Guidelines，Report of the NCEP ExpertPanel]。除了冠心病之外，不利的HDL/LDL比例还促进外周血管疾病和中风的发展。据此，在动脉硬化和与之相关的疾病的预防和治疗中，升高血浆中HDL胆甾醇的新颖方法是治疗学上的有效进展。

胆甾醇酯传输蛋白(CETP)介导血液中不同脂蛋白之间的胆甾醇酯和甘油三酸酯的交换[Tall，J.Lipid Res.34，1255-74(1993)]。在此，其特别的意义在于将胆甾醇酯从HDL中传输到LDL中，这可以导致血浆HDL胆甾醇浓度的降低。据此，抑制CETP将导致血浆HDL胆甾醇浓度升高和血浆LDL胆甾醇浓度降低，并且由此在血浆中脂肪分布中产生治疗学有效作用[McCarthy，Medicinal Res.Rev.13，139-59(1993)；Sitori，Pharmac.Ther.67，443-47(1995)；Swenson，J.Biol.Chem.264，14318(1989)]。

具有药理学活性的四氢喹啉已知于EP-A-818448、WO 99/14215、WO 99/15504和WO 03/028727中。具有药理学活性的取代四氢萘已知于WO 99/14174中。

本发明的目的是提供控制疾病，特别是心血管疾病的新颖物质，所述物质具有改良的治疗学分布。

本发明的主题在于结构式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，

其中R表示环戊基或者异丙基。

本发明的主题还特别在于系统名称为(5S)-4-环己基-2-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇和结构式为(Ia)的化合物

及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明的主题还在于系统名称为(5S)-4-环戊基-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-异丙基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-醇和结构式为(Ib)的化合物

及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。

在下文中，式(I)、(Ia)和(Ib)化合物各自称之为“根据本发明的化合物”；然而，该表述涉及所有这些化合物。

根据本发明的化合物还可以以其它立体异构形式(对映异构体，非对映异构体)存在。本发明包括所有的对映异构体、非对映异构体和它们各自的混合物。其立体异构一致的组分可以由所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中以已知的方式进行分离。优选在式(I)中所示的C-5和C-3’位置上具有S-构型。

在本发明上下文中，优选的盐是根据本发明化合物的生理学可接受的盐。然而，自身不适于进行药物应用但是可以用于例如，分离或者纯化根据本发明化合物的盐同样包括在内。

根据本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，比如，例如并且优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐、由氨或者具有1～16个碳原子的有机胺衍生得到的盐，所述有机胺比如，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。