[发明专利]生产流感疫苗组合物的方法

说明书

发明背景

[0001]无论从社会健康的立场还是商业立场上看，抗流感的各种病毒株和演变病毒株的疫苗都是至关重要的，因为每年有许多个体感染不同病毒株和不同类型的流感病毒。婴儿、老年人、那些卫生保健不足和免疫受损的人尤其面临因这种感染而死亡的风险。流感感染问题因新型流感病毒株易于演变而愈加复杂，因此需要不断制造新型疫苗。

[0002]过去50年间生产了许多对不同流感病毒能产生特异性免疫保护应答的疫苗，包括，例如全病毒疫苗、裂解病毒疫苗、表面抗原疫苗和减毒活病毒疫苗。然而，尽管任何这些疫苗类型的合适制剂能产生全身性免疫应答，但减毒活病毒疫苗具有能刺激呼吸道局部粘膜免疫力的优点。含减毒活病毒的疫苗还具有制备快速而经济、易于储存和运输的优点，因此是十分适宜的疫苗。同样理想的是提高这种病毒的产量，从而提高这种病毒疫苗产量，尤其是已被证实用传统方法难以制造和/或大规模商业生产的病毒株的疫苗的产量的方法。

[0003]迄今为止，在美国可商业购得的所有流感疫苗是在含胚鸡蛋中增殖。虽然流感病毒株在鸡蛋中生长良好，但疫苗的产量取决于这种鸡蛋的可利用量。因为必须组织这种鸡蛋的供应，并在下一流感爆发季前数月选择可用于疫苗生产的病毒株，所以此方法的灵活性有限，并且常导致生产和销售滞后和短缺。同时，一些流感病毒株在蛋中的生长不及其它流感病毒毒株(例如，不以高效价产生)。因此急需找到提高产量，例如这种病毒所需毒株的产量以及疫苗产量的方法。

[0004]近年来也开发了在细胞培养物中制备流感疫苗的系统(参见，例如Furminger，“疫苗生产”(Vaccine Production)，刊于Nicholson等编，《流感教材》(Textbook of Influenza)，第324-332页；Merten等，(1996)，“在用于疫苗制备的细胞培养物中生产流感疫苗”(Production of influenza virus in cell cultures for vaccinepreparation)，刊于Cohen和Shafferman编，《疫苗设计和生产的新方案》(NovelStrategies in Design and Production of Vaccines)，第141-151页)。然而，这些系统也可能遇到蛋中生产或放大的问题，并因此也可能遇到生产能力问题，尤其是涉及特定毒株时。因此，任何提高这些系统中的病毒/疫苗产量的方法也是急需的。

[0005]本发明的发明人及其同事在生产用于疫苗制备的流感病毒方面作了大量的工作，参见，例如，PCT申请WO 03/091401、WO 05/014862以及2005年5月20日提交的PCT专利申请PCT/US05/017734和2005年10月4日提交的PCT/US05/035614。本发明提供了提高用于疫苗组合物生产的流感病毒和病毒组合物产量方法。本发明的一些方面适用于传统的用鸡蛋制备疫苗的模式和包括在鸡蛋中病毒生长步骤的新的细胞培养物疫苗产生模式(以及组合系统)，并包括许多其它益处，这些益处通过以下描述是显而易见的。

发明概述