[发明专利]淀粉衍生物和其他衍生物、其制造方法、和其在创伤愈合中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及创伤的治疗和护理。

发明背景

慢性不愈合性创伤：在临床上，根据愈合时间性，创伤分类为急 性或慢性。对组织损害的正常应答是及时和有序的修复过程，其导致 了解剖学和功能完整性的持续性恢复。相反，在慢性溃疡中，愈合过 程延长且不完全，并以无组织的方式进行，导致解剖学和功能性结果 较差。大多数慢性溃疡与少数明确的临床疾病，特别是慢性静脉高血 压、糖尿病和压力性溃疡有关。这些疾病总体占全部慢性溃疡的约70％。 由于一些因素例如寿命延长和全世界II型糖尿病的发病率呈对数性升 高，慢性溃疡的发病率持续升高。除了这些不愈合的皮肤创伤，还有 很多其他疾病，其特征在于蛋白酶活性过度和疾病的长期性，例如口 腔炎性疾病如齿龈炎。

压力性溃疡是慢性创伤的范例。它们的特征在于深度组织坏死以 及肌肉和脂肪的损失，其中肌肉和脂肪的损失不成比例地大于上覆的 皮肤损失。慢性压迫性溃疡的发病率和流行率有很大的差异，但是在 脊髓损伤的患者以及老人和疗养院人群中特别高。据估算，单单是治 疗压力性溃疡的健康护理开支就超过了每年30亿美元。创伤护理是该 开支的重要部分。此外，由于寿命和外伤的增加，在全世界范围内压 力性溃疡的发病率每年都在增加。对于糖尿病创伤，也有类似的数据。 由于在全世界的老年人口、肥胖和随之II型糖尿病的发病率升高，这 些创伤的数量显著增加。

慢性创伤的蛋白水解环境：正常愈合涉及包括许多细胞类型、可 溶性因子和基质组分的相互作用事件的复合级联。愈合可以任意分为 时间上重叠的凝集、炎症化、纤维组织形成和最终重构的阶段。普遍 相信细胞因子(生长因子)是修复过程的必要调节因子。因此，蛋白酶破 坏细胞因子可以延缓愈合。通常，在炎症阶段，多形核白细胞(PMNs) 是出现的第一种白细胞。它们产生各种蛋白酶例如胶原酶(MMP-8)和弹 性蛋白酶，有助于去除损坏的基质并促进愈合。在急性和慢性创伤中， 各种细胞因子在血管发生、收缩、胶原合成/降解和随后的创伤闭合中 是重要的。在正常情况下，上皮(角质化细胞)细胞使创伤密合用于最终 闭合，从而进一步帮助开放性创伤闭合。慢性创伤的愈合与正常愈合 有很大的不同。由于PMNs的持续性高水平，作为正常愈合过程的一 部分的相同蛋白酶变得过度。然后这些蛋白酶破坏基质、生长因子和 生长因子受体位点。褥疮将用来举例说明慢性创伤。

中性粒细胞是存在于急性炎症应答中的主要的浸润性炎症细胞类 型。中性粒细胞的功能主要是破坏侵入的病原体和在损伤位点清除失 活的组织。正常的成年人每天产生约10¹¹个中性粒细胞。为了在宿主 防御中有效发挥功能，它们必须迁移到炎症的位点，选择性地从胞质 颗粒中释放大量的蛋白水解酶、抗微生物肽和强效氧化剂。在其他情 况中，中性粒细胞牵涉通过破坏正常的宿主组织而导致疾病。所述炎 性组织损伤在各种临床疾病的发病中是重要的，其中所述临床疾病包 括关节炎、缺血-再灌注组织损伤、全身炎症反应综合征(SIRS)和急性 呼吸窘迫综合征(ARDS)。有强烈的证据表明，中性粒细胞也可以在慢 性创伤的病理生理中具有重要作用。

中性粒细胞是在压力性溃疡和其他慢性创伤中普遍存在的细胞类 型。此外，有直接的证据表明中性粒细胞产物和慢性压力性溃疡之间 是有关系的。因此，这些观测产生了这样的假说：中性粒细胞产物与 褥疮和其随后的愈合失败有重要的关系。

中性粒细胞包含大量的弹性蛋白酶(1pg/细胞)。该丝氨酸蛋白酶在 来自压力性溃疡和其他慢性创伤的体液中显著升高。创伤位点内高水 平的活性弹性蛋白酶的存在对于溃疡的发病和随后的愈合失败具有重 要的关系。例如，在慢性创伤中存在的弹性蛋白酶可以分解肽生长因 子例如PDGF和TGF-β。此外，肽生长因子的细胞表面受体本身可以 通过弹性蛋白酶的作用而功能性失活。因此，用生长因子治疗慢性创 伤在高水平的弹性蛋白酶存在下是无效的。临床上，血小板衍生的生 长因子(PDGF)不能有效地促进褥疮的愈合，因为这些创伤包含高水 平的弹性蛋白酶(其会破坏PDGF)。此外，已知弹性蛋白酶通过蛋白 水解而使特定的抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)失活。因此， 胶原酶的活性实际上可以更大，以进一步延缓愈合。此外，弹性蛋白 酶本身可以参加蛋白水解激活胶原酶和明胶酶原。